Эндотелиальная дисфункция как фактор неудач имплантации
Резюме
Сосудистый эндотелий является важнейшим компонентом гомеостаза, контролируя кровоснабжениеорганов в физиологических условиях и при действии различных неблагоприятных факторов. Дисфункция эн-
дотелия связана с обширным спектром заболеваний и определяет их осложнения и негативные исходы. Роль
эндотелия в осуществлении физиологических событий, обеспечивающих фертильность, трудно переоценить,
и прежде всего это относится к имплантации. Даже в условиях нормальной овуляторной функции яичников
рецептивная несостоятельность эндометрия становится препятствием для осуществления зачатия, а одной
из значимых причин эндометриальной недостаточности является плохое кровоснабжение и низкая экспрес-
сия ряда факторов, определяющих рецептивность, в том числе продуцируемых эндотелием. Для преодоления
проблемы неудач имплантации существуют различные подходы, однако универсального средства не найдено.
Восстановление функций сосудистого эндотелия может облегчить решение этой задачи в комплексном лече-
нии больных со сниженной фертильностью.
Ключевые слова: эндометрий, рецептивность, имплантация, эндотелий, эндотелиальная дисфункция, глико-
заминогликаны, сулодексид.
Для цитирования: Землина Н.С., Кузнецова И.В. Эндотелиальная дисфункция как фактор неудач импланта-
ции // Women’s Clinic. 2023; 1: 68–78
Выстилающий внутреннюю поверхность сосудов монослой клеток – эндотелий – это не только покров
или пассивный барьер между тканями и содержимым крови. Многообразные функции эндотелия включа-
ют регуляцию органогенеза, метаболизма, ангиоге еза, воспаления, регенерации и тканевого гомеоста-
за [1–4]. Синтезируемые и выделяемые эндотелием молекулы: оксид азота (NO), эндотелиальный гипер-
поляризующий фактор релаксации (EDHF), эндотелин, ангиотензин I (AI) и, возможно, ангиотензин II
(AII), простациклин (PGI2), тромбоксан, тканевой активатор плазминогена (t-PA) – участвуют в про-
цессах свертывания крови и поддержки сосудистого тонуса [1, 2]. В иммунно-воспалительных реакциях
эндотелиоциты выполняют роль антиген-презентирующих клеток, представляя экспрессированные на
своей поверхности антигены Т-лимфоцитам, а также секретируют ряд интерлейкинов [1]. Рост гладкомы-
шечных клеток сосудов зависит от секретируемого эндотелиоцитами сосудистого эндотелиального фак-
тора роста (VEGF) и гепариноподобных ингибиторов роста. При этом эндотелий не только стимулирует
ангиогенез, но и защищает сосудистые миоциты от вазоконстрикции, обусловленной возрастными изме-
нениями, гипоксией, гемодинамической перегрузкой, окислительным стрессом, воспалением, дислипопро-
теинемией, гипергомоцистеинемией, гипергликемией, системной гипертензией, эндогенными и экзоген-
ными интоксикациями [3].
Регулируя сосудистые функции, эндотелий продуцирует молекулы, прямо влияющие на вазоконстрик-
цию/вазодилатацию, и действует опосредованно через различные факторы, экспрессируемые вторично
в результате молекулярных сигналов эндотелия. В свою очередь, эндотелиоциты реагируют на сигналы, по-
ступающие из кровотока, и воспринимают их через гликокаликс, который служит как защитой, так
и рецепторным аппаратом эндотелия. Нормальное функционирование самого эндотелия определяется
балансом противоположных начал – релаксирующих и сокращающих сосуды молекул, антикоагулянтных
и прокоагулянтных факторов и т. д., соответственно эндотелиальная дисфункция представляет собой нару-
шение равновесия этих разнонаправленных векторов, обеспечивающих гемоваскулярный гомеостаз [4].
Одним из главных продуктов эндотелия признан NO, который образуется из L-аргинина под влиянием
NO-синтазы (eNOS) при участии ряда кофакторов.
В гладкомышечных клетках сосудов NO вызывает релаксацию путем повышения концентрации цикли-
ческого гуанозинмонофосфата (цГМФ) [5, 6]. Антагонистами синтеза NO являются аналоги L-аргинина,
в частности ассиметричный диметиларгинин, концентрация которого может использоваться для вы-
явления эндотелиальной дисфункции [7]. Нарушение синтеза NO приводит к накоплению супероксид-
ного аниона – активной формы кислорода (АФК), участвующей в развитии окислительного стресса.
Однако и при нормальном синтезе NO в условиях окислительного стресса происходит его ускоренная
инактивация [8]. АФК тормозят экспрессию eNOS, связывают NO, образуя высокотоксичный перокси-
нитрит, который повреждает мембраны и ДНК клетки, вызывает мутации и апоптоз, способствует раз-
витию воспаления [9]. Окислительный стресс, таким образом, становится одним из сильнейших факторов
эндотелиальной дисфункции [10–12] и причиной торможения эндотелий-зависимой вазодилатации,
увеличения синтеза адгезивных молекул, проникновения моноцитов в сосудистую стенку, привлечения
провоспалительных молекул, повышения адгезии тромбоцитов и тромбообразования и др.
Другой фундаментальный механизм, вызывающий эндотелиальную дисфункцию и провоцируемый
ею, представляет гипоксия. Высокая устойчивость эндотелиоцитов к гипоксии [13], связанная с их спо-
собностью переходить на анаэробный энергетический обмен и синтезировать вещества, увеличива-
ющие резистентность клеток к повреждению [14], отчасти спасает сосудистый эндотелий в условиях
кислородного голодания. Но функциональная активность эндотелия в условиях гипоксии меняется. В ре-
зультате этих компенсаторных изменений появляются молекулы адгезии, увеличивается синтез фактора
Виллебранда, сопровождаясь одновременно повышением тромборезистентности, препятствующей уве-
личению тромботического потенциала. Способность эндотелия к формированию тромборезистентности
зависит в числе прочего от NO, поэтому в условиях гипоксии экспрессируется ген eNOS с усилением об-
разования NO, и возможность преодоления эндотелиальной дисфункции будет зависеть от текущих обсто-
ятельств, определяющих компетенции эндотелия по синтезу данной молекулы.
Эндотелиоциты реагируют на три основных эндогенных стимула (три основные группы стимулов)
[4, 5]: 1) изменение скорости кровотока; 2) медиаторы тромбоцитов; 3) циркулирующие гормоны и (или)
факторы аутокринной/паракринной регуляции. Отвечая на эти стимулы, здоровый эндотелий усиливает
синтез веществ, расслабляющих миоциты сосудистой стенки, в первую очередь NO и PGI2. Воздей-
ствие патогенных факторов – прямое механическое повреждение, вирусная инфекция, компоненты стен-
ки бактериальных клеток, иммунные комплексы, АФК, атерогенные факторы, токсические вещества –
вызывает ответ в виде экспрессии гликопротеинов экстрацеллюлярного матрикса с прокоагулянтной
активностью, угнетения синтеза NO, роста воспалительных реакций, увеличения адгезии тромбоцитов,
дисрегуляции градиента осмотического давления и нарушения транспорта липидов [15, 16]. Перечис-
ленные факторы участвуют в патогенезе многих заболеваний или патологических состояний, и в их чис-
ле – неудачи имплантации.
Эндотелиальная дисфункция как фактор неудач имплантации ндотелий играет важную роль в осуществлении
имплантации эмбриона. Доказано, что кровоток в маточных артериях зависим от различных ангиогенных
и вазоактивных факторов, и хорошее кровоснабжение эндометрия считается маркером его рецептивно-
сти [17]. Снижение субэндометриального кровотока связано с редукцией частоты наступления беремен-
ности [18].
Рецептивность эндометрия обеспечивают несколько молекул, продуцируемых эндотелием. Преж-
де всего это NO, который вырабатывается кровеносными сосудами матки под действием eNOS [19].
Функция NO по локальной регуляции кровотока и поддержки низкой резистентности сосудов кри-
тически необходима для успешной имплантации, плацентации и поддержки фетоплацентарной цир-
куляции крови [20]. Следует также упомянуть молекулу адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов
(PECAM-1), трансмембранный гликопротеин, используемый в качестве маркера образования крове-
носных сосудов. Его постоянная экспрессия во всех сосудистых клетках играет критически важную роль
в ангиогенезе. Редукция экспрессии PECAM-1 в цитотрофобласте, синцитиотрофобласте и вневорсин-
чатом трофобласте была обнаружена в абортивном материале женщин с самопроизвольным выкиды-
шем.
Важную роль в имплантации играет VEGF – мощный ангиогенный фактор, стимулирующий рост со-
судов и повышение их проницаемости. Увеличение экспрессии VEGF в период имплантации у здоровых
фертильных женщин хорошо задокументировано [21]. У пациенток с репродуктивными неудачами
наблюдается достоверное снижение VEGF в эндометрии [21, 22], что связано с редукцией ангиогенез-
ассоциированных цитокинов и отражает недостаточность ангиогенеза в ходе подготовки эндометрия
к имплантации у женщин со сниженной фертильностью [23].
Идиопатический привычный выкидыш связывают с состоянием относительной гиперкоагуляции,
но причины прокоагулянтного статуса могут быть разными, как повышение внутрисосудистого сверты-
вания, так и дисфункция эндотелия. В исследовании случай-контроль, включившем 124 пациентки с при-
вычным выкидышем и 273 женщины с анамнезом родов без потерь беременности [24], были исследованы
уровни циркулирующих микрочастиц прокоагулянтного и эндотелиального происхождения. Результаты
исследования показали, что у пациенток с привычным выкидышем не наблюдается избытка прокоа-
гулянтных факторов, а показатели теста генерации тромбина коррелировали только с уровнем эндоте-
лиальных микрочастиц. Таким образом, особенности профиля микрочастиц у пациенток с идиопатическим
выкидышем не можгут объяснить состояние внутрисосудистой гиперкоагуляции, но скорее отражают
хроническое повреждение эндотелия.
Это не должно удивлять, поскольку первичный гемостаз начинается с повреждения эндотелия. Фак-
тор Виллебранда, продуцируемый эндотелиальными клетками, связывает тромбоциты с субэндотелиаль-
ным коллагеном. АДФ и тромбоксан включаются в процесс, вовлекая тромбоциты в агрегацию. Вто-
ричный гемостаз инициируется связыванием фактора VII с внесосудистым тканевым фактором. Факто-
ры II, VII, IX и X зависимы от витамина К, который способствует присоединению гамма-карбоксилатных
групп к глутаминовым кислотам в доменах «GLA» перечисленных компонентов гемостаза [25].
Причинами эндотелиальной дисфункции могут стать самые разные патогенные факторы. Одним из
примеров такого воздействия является вирусная инфекция. Известно, что вирусы герпетической груп-
пы обусловливают ряд гестационных и перинатальных осложнений. В частности, цитомегаловирусная
(ЦМВ) инфекция опасна внутриутробным заражением плода не только при первичном заболевании
(30–50 %), но и в случаях реактивации (2–5 %) [15].
Но, кроме прямого действия ЦМВ-инфекции на плод, следует принимать во внимание возможные
нарушения фетоплацентарного комплекса. Рецидив ЦМВ-инфекции во время беременности повреждает
структуру и ферментные свойства эритроцитов и оказывает токсическое воздействие на трофобласт [15].
Персистирующая гипоксия, окислительный стресс и локальное воспаление вызывают эндотелиальную
дисфункцию, что приводит к выраженным нарушениям микроциркуляторного русла, подавлению ан-
гиогенеза и в итоге плацентарной недостаточности и гипоксии плода.
В физиологии и патологии функции эндотелия находятся под контролем гормонов, включая поло-
вые стероиды. Эстрогены через мембранные рецеп торы эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов
инициируют быстрые негеномные эффекты, включая вазодилатацию [26], прогестагены также могут
влиять на сосудистый тонус, поэтому нарушения их баланса важны в патогенезе эндотелиальной дис-
функции. Дисбаланс между андрогенами и эстрогенами, изменения фолликулогенеза, несвоевременное
падение уровня секреции эстрадиола в ановуляторных циклах, его недостаточная абсолютная секреция
ввиду отсутствия преовуляторного пика, ановуляция нарушают нормальную архитектонику эндометрия,
рост сосудов и субэндометриальный кровоток [27– 29]. Вазодилатирующие и антиоксидантные эффек-
ты эстрадиола, среди которых важны продукция NO и PGI2, а также редукция синтеза эндотелина-1 [30],
частично утрачиваются в условиях его относительной недостаточности, что влечет за собой дисфунк-
цию эндотелия. Особое значение придается избытку андрогенов – независимому фактору нарушения ва-
зодилатирующих способностей эндотелия [31]. Механизм действия андрогенов опосредуется через по-
давление продукции NO, связанной с дисфункцией рецептора эндотелина В и повышением уровней эн-
дотелина-1 [31]. Данный феномен наблюдался у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ)
как с избыточным, так и с нормальным весом и не зависел от инсулинорезистентности. Эндотелиальная
дисфункция отмечается также у молодых здоровых мужчин-трансгендеров, получающих терапию тесто-
стероном [32], что подтверждает независимый негативный эффект андрогенов на женские сосуды.
Между тем метаболические расстройства тоже оказывают серьезное воздействие на формирование
эндотелиальной дисфункции [33]. Ожирение привносит в эндокринный паттерн увеличение амплитуды
колебаний половых гормонов, что связано с дестабилизацией эндотелия [34]. В условиях ожирения пе-
риваскулярные адипоциты меняют профиль высвобождаемых адипоцитокинов, приводя к снижению
вазорелаксирующих эффектов [35]. Низкоуровневое воспаление, ухудшение биодоступности NO, резис-
тентность к инсулину и окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) являются основными фак-
торами эндотелиальной дисфункции при ожирении [27]. Метаболические компоненты ожирения – ин-
сулинорезистентность и дислипидемии – играют независимую роль в развитии сосудистых нарушений
[34]. Вклад метаболических нарушений в возникновение эндотелиальной дисфункции во многом опос-
редуется повышенной продукцией АФК и провоспа лительных медиаторов [33].
Роль воспаления в нарушении функций эндотелия трудно переоценить. В условиях избытка провоспа-
лительных цитокинов провоцируется избыточная экспрессия индуцируемой изоформы синтазы NO
(iNOS), в результате чего вместо NO генерируется супероксид кислорода, а вместо биодоступности NO
снижается. Супероксид кислорода редуцирует способность тромбомодулина активировать протеины С
и S, а также связывать тромбин. Действие свободных радикалов в эндотелиоцитах повышает продукцию
тканевого тромбопластина и снижает синтез PGI2, что приводит к адгезии и агрегации тромбоцитов.
В контексте эндометриальной недостаточности, обусловленной дисфункцией эндотелия, особо следует
отметить воспаление, ассоциированное с эндометриозом. Наличие эндометриоидных очагов в мио-
метрии связано с нарушением ангиогенеза, что было подтверждено снижением экспрессии VEGF
в клетках эктопической стромы по сравнению как с эутопическим эндометрием (р = 0,021), так и со
здоровым эндометрием контрольной группы (р <0,001) [35].
Факторы эндотелиальной дисфункции как причины репродуктивных неудач
Гиперинсулинемия реализует свое негативное действие на беременность различными путями, однимиз которых является эндотелиальная дисфункция [37]. Фактически гестационный сахарный диабет
(ГСД) представляет собой заболевание, связанное с нарушением функции фетоплацентарных сосудов.
Гипергликемия матери, ассоциированная с ГСД, последовательно приводит к гипергликемии и гипер-
инсулинемии плода, что, в свою очередь, меняет транспорт L-аргинина и синтез NO, т. е. вызывает
эндотелиальную дисфункцию. Эти фетоплацентарные изменения обнаруживаются у женщин с ГСД,
как находившихся на диете, так и получавших инсулинотерапию, при достигнутой нормогликемии. Сле-
довательно, проблема негативных последствий ГСД связана не с гипергликемией, а с иными метаболиче-
скими нарушениями, в частности гиперинсулинемией. Среди них рассматриваются такие события, как
аномальная циркуляция локально высвобождаемого аденозина, изменения биосинтеза и метаболизма ли-
попротеинов, а также метаболические расстройства, приводящие к стрессу эндоплазматического ретикулу-
ма и нарушениям ангиогенеза, связанным с дисфункцией эндотелия. Значимые отклонения в экспрессии
ангиогенных биомаркеров были зафиксированы у женщин с ГСД [38] вне зависимости от контроля
гликемии. Эти данные определяют новый вектор в поиске путей профилактики и лечения ГСД, направ-
ленный в сторону улучшения функций эндотелия.
Известным фактором нарушений имплантации и гестационных осложнений является гиперандро-
генизм [39]. В исследованиях на экспериментальных моделях было показано, что пренатальное воздей-
ствие тестостерона приводит к задержке роста плода (ЗРП) [40], обусловленной изменениями в системе
инсулиноподобных факторов роста и их связывающих протеинов (IGF/IGFBP). В последующих ис-
следованиях было установлено прямое негативное действие избытка тестостерона на плаценту, приводя-
щее к ее недостаточному развитию [41]. Один из механизмов этого эффекта реализуется через усиление
апоптоза эндотелиоцитов плаценты под действием тестостерона [42]. Апоптоз эндотелиоцитов может
рассматриваться и в контексте снижения фертильности ввиду ухудшения условий для имплантации.
Снижение биодоступности IGF в эндометрии и провоцируемые избытком андрогенов изменения чув-
ствительности к инсулину [43] на этапе имплантации и ранней плацентации также могут вносить вклад
в развитие субфертильности.
Высокий риск гестационных осложнений, свойственный СПКЯ [44], клинически доказывает со-
четанные негативные эффекты инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и гиперандрогенемии на
процессы имплантации и развития плаценты. Гиперандрогенизм, прямо нарушая рецептивность эндо-
метрия и функции эндотелия, становится причиной неудач имплантации и повышения риска самопроиз-
вольного выкидыша в I триместре беременности [45].
Во второй половине беременности дисфункция эндотелия, существующая с момента инвазии тро-
фобласта, влечет за собой системные сосудистые расстройства [46]. Эндотелиальный покров ворсин
хориона представляет собой часть продукта зачатия, и его нарушение означает повреждение синцитио-
трофобласта. Отвечая на повреждение, эндотелий активирует прокоагулянтные свойства эндотелия,
и в межворсинчатом пространстве запускается внутренний путь свертывания крови с одновременным
снижением экспрессии естественных антикоагулянтов – протеина C, протеина S, АТ III, падением син-
теза PGI2 в трофобласте, а далее в фетоплацентарном комплексе и пупочных артериях. Недостаточная пла-
центарная перфузия создает неблагоприятные условия для прогрессирующей беременности и высокую
вероятность таких осложнений, как преэклампсия, СЗРП, отслойка нормально расположенной плацен-
ты, преждевременные роды и др.
Примером генерализованного гестационного эндотелиоза является преэклампсия [16]. Развитию
этого тяжелого осложнения предшествуют фундаментальные изменения жизнедеятельности клеток,
включая митохондриальную дисфункцию и нарушение клеточного дыхания [47, 48]. Преэклампсия
сопровождается снижением уровней PGI2 и NO, повышением эндотелина-1, клеточного фибронекти-
на, тромбомодулина, молекул адгезии. Но указанные признаки эндотелиальной дисфункции у женщин
с метаболическими, эндокринными, воспалительными и иными факторами васкулярных нарушений
присутствуют еще до беременности, манифестируя себя в числе прочего снижением фертильности. Не-
обходимо помнить, что при отсутствии должной прегравидарной подготовки эндотелиальная дисфункция
во время беременности может дойти до порога тяжелых сосудистых осложнений.
Коррекция функций эндотелия в восстановлении фертильности
Очевидно, что действие факторов субфертильности надо предотвращать заблаговременно, на этапе пре-гравидарной подготовки. В контексте профилактики эндотелиальной дисфункции на этапе подготовки
к беременности в равной степени важны устранение потенциальных повреждающих факторов и защита
от их действия эндотелиоцитов. При этом надеяться на полное избавление от эндогенных патологических
воздействий, обусловленных обменно-эндокринными аномалиями, было бы наивным, а коррекция некото-
рых из них, например гиперандрогенизма, оказывается практически невыполнимой задачей у женщин,
желающих беременеть. В связи с этим большинство рекомендаций направлено на минимизацию лекар-
ственной терапии, влияющей на патогенные факторы, с переключением акцента на формирование
здоровой окружающей среды и применение средств природного происхождения для обеспечения успеш-
ного наступления беременности.
Не стоит пренебрегать советами по рациональному питанию, которое на этапе подготовки к бере-
менности должно включать повышенное содержание овощей и фруктов. С помощью правильной диеты,
содержащей яблоки, авокадо, цитрусовые, чернослив и различные ягоды, можно добиться облегчения бре-
мени таких факторов, как гиперлипидемия, гипертриглицеридемия и гипергликемия [49–51]. Допол-
нительную пользу приносят правильно подобранные витаминно-минеральные комплексы. Сочетание ра-
циональной диеты с умеренными физическими нагрузками дает оптимальный результат по улучшению
контроля метаболических факторов и функции эндотелия [52, 53]. Позитивные изменения метаболизма
у больных СПКЯ ассоциируются с улучшением эндотелиальной функции, но вместе с тем редукция уров-
ней маркеров дисфункции эндотелия происходит вне зависимости от динамики метаболических парамет-
ров, что подтверждает концепцию о самостоятельном влиянии физических упражнений на сосудистое
здоровье [54].
Коррекция функций эндотелия может улучшить условия для имплантации. Но прямое действие на
эндотелиоциты сложноосуществимо, поскольку они защищены гликокаликсом и через него воспринимают
сигналы внутренней среды организма [55]. Эндотелиальный гликокаликс представляет собой специализи-
рованный внеклеточный матрикс, который покрывает апикальную сторону эндотелиальных клеток сосу-
дов, выступая в их просвет. Считавшийся некогда пассивным физическим барьером гликокаликс сегод-
ня признан многофункциональной и динамической структурой, которая участвует во многих сосудистых
процессах, включая сосудистую проницаемость, воспаление, тромбоз, механотрансдукцию и передачу
сигналов цитокинов [55]. Состав гликокаликса изучен очень подробно, известно, что он состоит из
смеси протеогликанов, гликозаминогликанов и гликопротеинов. Гликозаминогликаны (ГАГ) синтезиру-
ются эндотелием и необходимы для поддержки отрицательного заряда сосудистой стенки, ее селективной
проницаемости, регуляции водного обмена, почечной фильтрации, защиты эндотелия от повреждения
и действия токсических веществ, контроля свертывания крови.
Фармация предоставляет несколько лекарственных средств группы ГАГ. Это нефракционированный
гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и гепариноиды [56]. Гинекологическая практика ис-
пользует НМГ для профилактики тромботических осложнений, в том числе в программах экстракор-
порального оплодотворения (ЭКО) [57]. Терапевтический потенциал НМГ в сочетании с отсутствием
тератогенного и эмбриотоксического эффектов обеспечивает возможность их применения в течение бе-
ременности [58]. НМГ обладают высокой биодоступностью при подкожном введении, продолжительным
действием, имеют более предсказуемый антикоагулянтный эффект и меньшее число осложнений по
сравнению с НФГ. Конкретный препарат выбирается главным образом по убедительности его дока-
зательной базы противотромботических эффектов [59]. В то же время, доказательных данных в пользу
применения НМГ с целью коррекции состояний, обусловленных эндотелиальной дисфункцией, нет [60].
В противоположность гепаринам преимущественным действием на эндотелий отличается другой пред-
ставитель ГАГ – препарат натурального происхождения сулодексид (Вессел® Дуэ Ф) [61], содержащий
80 % гепариноподобной фракции и 20 % дерматана сульфата.
По сравнению с НМГ гепариноподобная фракция слабее взаимодействует с фактором IIа, но
дольше ингибирует фактор Ха, поэтому обеспечивает высокий уровень безопасности. Дерматана суль-
фат благодаря сильному связыванию с кофактором гепарина II подавляет фибрин-ассоциированный
тромбин и оказывает локальный антикоагулянтный эффект в зоне формирующегося тромба. Эти свой-
ства дают сулодексиду преимущества по сравнению с гепаринами в достижении выраженного антитром-
ботического действия при низком или отсутствующем риске развития кровотечения. Сулодексид спо-
собен также стимулировать синтез и секрецию PGI2, снижать уровень фибриногена в плазме крови и по-
вышать концентрацию t-PA. Активность сулодексида в отношении фибринолиза обусловлена сочетанием
ингибирования РАI-1 с перечисленными выше биологическими свойствами и комплексным воздействи-
ем на систему гемостаза [62].
Сулодексид восстановливает функции и тромборезистентность эндотелия, снижает вязкость крови,
уменьшает уровни липидов в крови. Свойства препарата обусловливают редукцию агрегации тромбоци-
тов, уровней фактора Виллебранда, интерлейкинов 1, 6 и 8, матриксных металлопротеиназ, что позволяет
рекомендовать сулодексид при различной кардиоваскулярной патологии или ее высоком риске [63],
а также нарушениях свертывания крови у пациенток с тромбофилией и антифосфолипидным синдромом,
в том числе в акушерско-гинекологической практике.
В отличие от НМГ и антиагрегантов, действие сулодексида направлено прежде всего на эндотелий
[64], протекция которого осуществляется независимо от антитромботических эффектов с помощью вос-
становления гликокаликса, а также антипролиферативных, противовоспалительных, антиоксидантных,
антипротеолитических и антиишемических влияний [63, 65, 66]. В частности, воздействие сулодексида на
гликокаликс считается важным механизмом ангиопртекции у пациентов с сахарным диабетом [67]. В кли-
нических исследованиях было показано, что исходно повышенная проницаемость сосудов снижалась до
контрольных уровней у больных сахарным диабетом 2-го типа после 8 недель терапии.
Преимуществом сулодексида перед НФГ и НМГ является его высокая биодоступность при перо-
ральном приеме, позволяющая повысить комплаенс и избежать ряда осложнений. Эффективность суло-
дексида в коррекции эндотелиальной дисфункции доказана, и это делает его перспективным средством
для использования в рамках прегравидарной подготовки у женщин с заболеваниями, компонентом или
осложнением которых является ангиопатия, оказывающая негативное воздействие в том числе на разви-
тие и функциональную полноценность эндометрия.
Во время беременности Вессел® Дуэ Ф может назначаться начиная со II триместра пациенткам с угро-
жающим выкидышем, гестационным диабетом, гипертензией беременных, преэклампсией и СЗРП.
Среди показаний для назначения сулодексида числится хроническая болезнь вен (ХБВ), что можно ис-
пользовать в качестве аргумента для рекомендаций приема препарата женщинами с соответствующей
патологией [68, 69].
Положительный эффект применения сулодексида у женщин с эндометриальной недостаточностью
был продемонстрирован в ряде исследований. У пациенток с привычным выкидышем [70] прием су-
лодексида приводил к улучшению кровообращения в бассейне маточной артерии. Среди женщин, полу-
чавших циклическую гормональную терапию в связи с «тонким» эндометрием [71], величина М-эхо ≥
7 мм наблюдалась в 72 % случаев у пациенток, которые дополнительно принимали сулодексид, по срав-
нению с 34 % среди пациенток, получавших только гормоны. Еще в одном исследовании сравнивались
эффекты разных методов терапии атрофической формы хронического эндометрита [72]. По резуль-
татам исследования оптимальный результат достигался при сочетанном применении сулодексида
и внутриматочной перфузии плазмы, обогащенной тромбоцитами.
По данным рандомизированного контролируемого исследования [73], применение сулодексида
250 ЛЕ 2 раза в сутки сроком до 3 месяцев на этапе прегравидарной подготовки улучшает исходы
терапии по наступлению беременности (45 против 32,5 % в группе контроля) и неосложненному те-
чению I триместра (42,5 против 30 %) у больных СПКЯ. Максимальные различия характеризовали
исходы у пациенток с ожирением: участницы исследования, получавшие сулодексид, не имели осложне-
ний в I триместре беременности в 63 % наблюдений по сравнению с 39 % контрольной группы и родили
в срок в 56,2 % случаев против 30,4 % контроля.
В другом рандомизированном исследовании пациенток с ожирением без СПКЯ в прегравидарном
периоде отмечена более выраженная динамика снижения индекса массы тела и факторов эндотелиаль-
ной дисфункции в группе сулодексида (уровень гомоцистеина в группе до лечения – 19 ± 1,7 мкмоль/л,
после лечения – 9 ± 1,4 мкмоль/л), тогда как в группе сравнения 17 ± 2,4 мкмоль/л, после лечения – 14 ±
1,8 мкмоль/л). Также обнаружено, что добавление в схему прегравидарной подготовки сулодексида
позволило добиться более частого наступления беременности (71,7 % в группе сулодексида по срав-
нению с 58,7 % случаев в группе контроля) и более частых родов в срок в группе сулодексида по срав-
нению с группой контроля. Анализ течения беременности показал меньший риск развития гестационного
сахарного диабета в группе сулодексида – 13,8 %, в группе сравнения – 33,3 % [74].
Препараты группы ГАГ различаются по профилю своего действия и на этом основании предоставляют
возможность рационального выбора терапии в различных клинических ситуациях [75, 76]. У женщин
с метаболическими нарушениями [77] или осложненным акушерским анамнезом клинически предпо-
лагается высокий риск эндотелиальной дисфункции.
Целью прегравидарной подготовки в подобных случаях является улучшение условий для имплантации,
что закладывает основу для благополучного течения беременности. Наличие дополнительных факторов
риска тромбоза, обусловленных повышением внутрисосудистого свертывания, определяет необходи-
мость назначения НМГ. Но в тех ситуациях, когда необходимости в профилактике венозной тромбо-
эмболии нет, проблему эндотелиальной дисфункции следует разрешать с помощью высокотропных к эн-
дотелию средств, которые представляет сулодексид.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Информация об авторах
Землина Наталья Сергеевна, врач – акушер-гинеколог, старший лаборант кафедры акушерства и гинеколо-
гии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
(Сеченовский университет)» Минздрава России. ORCID 0000-0001-6393-9961.
Адрес: 119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 2.
Кузнецова Ирина Всеволодовна, доктор медицинских наук, профессор, советник директора ФГБУ «Нацио-
нальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени ак. В.И. Ку-
лакова» Минздрава России. ORCID: 0000-0001-5541-3767.
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
