22-25
апреля
2021
года
V Международный Конгресс
«Новые технологии в акушерстве, гинекологии,
перинатологии и репродуктивной медицине»
Заполните, пожалуйста, Ваши контактные данные для регистрации участия в V Международном конгрессе

Посмотреть важную информацию для участников

отправить

Аденомиоз

Обзор
 
Р.И. Габидуллина*1, А.И. Купцова1, Е.А. Кошельникова2, Ф.Р. Нухбала1, Р.Р. Багирли1, Э.Р. Мингалева1, Э.А. Халиуллина1 1ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия;
2ГАУЗ «Городская клиническая больница №7», Казань, Россия
*ru.gabidullina@yandex.ru

Аннотация
Цель. Изучить современное состояние проблемы аденомиоза матки и влияние на репродуктивную функцию женщин
Материал и методы. В статье представлен обзор литературы по результатам поиска исследований в электронных ресурсах MEDLINE, PubMed, EMBASE, Cochrane Library и Elibrary.
Результаты. Аденомиоз является распространенным, но недостаточно изученным заболеванием. Современные методы визуализации, такие как трансвагинальное ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография, позволяют поставить диагноз на ранних стадиях заболевания и провести органосохраняющее лечение. Медикаментозное лечение аденомиоза требует разработки стратегии пожизненного ведения, выбор зависит от возраста женщины, репродуктивных пла- нов и клинических симптомов. В настоящее время появились доказательства отрицательного воздействия аденомиоза на фертильность и исходы беременности. Диеногест, производное 19-нортестостерона, является прогестином с высокой селективностью к рецепторам прогестерона, оказывает гипогонадотропный эф- фект и антипролиферативное действие на эндометрий. Мягкий режим угнетения функции яичников создает адекватные условия кровоснабжения матки перед планированием беременности. Иммуномодулирующее действие прогестина может быть полезным для имплантации и защиты плода при беременности, возни- кающей после лечения. Терапия диеногестом повышает эффективность циклов экстракорпорального оплодотворения при аденомиозе разной степени тяжести. Заключение. В обзоре обобщены аспекты распространенности, коморбидности, факторов риска, классификации, механизмов патогенеза, клинических проявле- ний, диагностики, лечения аденомиоза, влияние на фертильность и исходы беременности.
Ключевые слова: аденомиоз, бесплодие, беременность, диеногест.
Для цитирования: Габидуллина Р.И., Купцова А.И., Кошельникова Е.А. и др. Аденомиоз: клинические аспекты, влияние на фертильность и исходы беременности. Гинекология. 2020; 22 (4): DOI: 10.26442/20795696.2020.4.200264


Аденомиоз – распространенное, но недостаточно из- ученное гинекологическое заболевание, которое остается для врачей дилеммой в диагностике и лече-
нии [1]. В Международной классификации болезней адено- миоз считается специфической формой эндометриоза и определяется как «эндометриоз матки». Вместе с тем в на- стоящее время накоплено большое количество фактов, свидетельствующих о том, что аденомиоз является отдель- ной патологией, отличающейся от наружного и экстраге- нитального эндометриоза по патогенезу и морфологиче- ской структуре. К сожалению, находясь в тени проблемы эндометриоза, аденомиоз не получил достаточного внима- ния исследователей, несмотря на большое влияние на жен-
ское здоровье [2]. Остаются открытыми вопросы патоге- неза, единой терминологии, классификации, диагностики и лечения.
Аденомиоз – доброкачественное заболевание, характе- ризующееся распространением эктопической ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подоб- ной эндометрию, на разной глубине внутри миометрия (более 2,5 мм ниже базального слоя эндометрия), часто окруженной гипертрофическими и гиперпластическими гладкомышечными клетками [3, 4].
Факторы риска развития аденомиоза включают раннее менархе, короткие менструальные циклы, увеличение ин- декса массы тела, наличие в анамнезе депрессии [5]. Хирур-
гическое повреждение тканей эндометрия, миометрия во время беременности, в том числе кесарево сечение, яв- ляется наиболее известным фактором риска адено- миоза[6]. Влияние курения дискутабельно. F. Parazzini и со- авт. сообщили о более низкой частоте аденомиоза у куря- щих по сравнению с некурящими женщинами. Однако в других исследованиях, наоборот, аденомиоз чаще встре- чался среди курящих женщин или связи не было вы- явлено[7]. Более высокая распространенность аденомиоза определяется у женщин, получавших тамоксифен для лече- ния рака молочной железы [8]. Длительное время диагноз аденомиоза основывался на гистологическом исследова- нии матки после гистерэктомии. Поэтому считалось, что аденомиоз встречается у многорожавших женщин в 40–50лет и ассоциируется с ранним менархе, высоким па- ритетом и выкидышами в анамнезе [1, 3, 9].
Заболеваемость аденомиозом точно не установлена, что связано с отсутствием единых критериев постановки диаг- ноза. В публикациях распространенность аденомиоза по результатам гистологического анализа послеоперацион- ного материала удаленной матки варьирует в широких пределах: от 5–8 до 40–70% (в среднем 20–25%) [10]. Адено- миоз все чаще выявляется у молодых женщин с болевым синдромом: у 30–50% – при бесплодии, у 30% протекает бессимптомно, что было показано при помощи методов визуализации: трансвагинальной ультрасонографии и маг- нитно-резонансной томографии (МРТ) [11]. В недавнем од- номоментном углубленном исследовании пациенток, стра- дающих бесплодием, распространенность аденомиоза со- ставила 24,4% у женщин в возрасте 40 лет и старше и 22% – у женщин моложе 40 лет. Этот процент увеличивался до 38,2% в случаях повторной потери беременности и до 34,7% при предыдущих неудачах вспомогательных репро- дуктивных технологий [12].
Важно учитывать, что аденомиоз часто сочетается c дру- гими гинекологическими заболеваниями: в 4/5 случаев аде- номиоза сопутствующими заболеваниями являются миома матки и эндометриоз [13]. J. Kitawaki показал, что одновре- менно аденомиоз с лейомиомой встречается в 35–55% слу- чаев, аденомиоз с эндометриозом – в 70% случаев [14].
Также отмечено, что полипы эндометрия, типичная и ати- пичная гиперплазия эндометрия, карцинома эндометрия чаще сочетаются с аденомиозом, чем выявляются изолиро- ванно [15].
Этиология аденомиоза до сих пор не ясна. Из всех тео- рий патогенеза наиболее популярными считаются две. Первая теория исходит из предположения, что базальные железы эндометрия и строма проникают (инвагинируют) в нижележащий миометрий, вызывая развитие внутреннего аденомиоза. Установлено, что при аденомиозе наблю- даются более выраженные и несинхронные сокращения матки. Эти сокращения могут вызывать микроразрушения в зоне соединения эндометрия и миометрия (JZ), что при- водит к смещению эндометрия в окружающий миометрий, где клетки миометрия пролиферируют и подвергаются ме- таплазии, что способствует утолщению JZ [16]. Травматиза- ция переходной зоны усугубляется развитием воспаления, гиперэстрогенией и резистентностью к прогестерону, тем самым способствуя стимуляции патологической пролифе- рации эндометрия. В 1983 г. H. Hricak и соавт. впервые опи- сали функциональную зону матки, которая представляет собой соединение между эндометрием и внутренним мио- метрием [17]. В литературе JZ обозначается разными назва- ниями: архиометрий, базальный слой, внутренний миомет- рий, миометрий соединительной зоны, интерфейс эндо- метрио-миометрия, переходная зона и субэндометриаль- ный миометрий [3].
Вторая теория исходит из предположения, что адено- миоз является образованием de novo путем метаплазии эм- бриональных плюрипотентных остатков мюллеровых протоков или взрослых стволовых клеток [18]. Альтерна- тивные теории включают инвагинацию эндометрия вдоль лимфатических узлов внутри миометрии, агрегацию и ак- тивацию тромбоцитов как возможную причину индукции
аденомиоза [19]. Кроме того, сообщалось о более высоком риске аденомиоза у женщин, несущих ММР-1-1607 1G/2G и ММР-2-1306 C/T-полиморфизмов в их промоторной обла- сти [20, 21]
Аденомиоз может проявляться в разных формах, начи- ная с простого утолщения JZ до очаговых, кистозных и диффузных поражений. Вместе с тем утолщение JZ должно быть правильно интерпретировано,  поскольку  известно, что изменения этой зоны могут быть вызваны цикличе- скими гормональными изменениями. Как правило, тол- щина JZ составляет 5 мм или менее с тенденцией к увеличе- нию с возрастом женщин, достигая в норме 8 мм. Измене- ние размера и характеристик JZ (>12 мм, геморрагические пятна миометрия с высоким уровнем сигнала) свидетель- ствуют о развитии аденомиоза [3]. M. Bazot и E. Darai [22] предположили, что аденомиоз имеет гетерогенную при- роду, и предложили выделять внутренний и наружный типы аденомиоза. На основании клинического опыта, оценки результатов МРТ и гистологии исследователи рас- сматривают внутренний аденомиоз как результат прямой инвазии эндометрия с вовлечением внутреннего (субэндо- телиального) и среднего миометрия, а наружный адено- миоз – как поражение эндометриозом, исходящим извне матки [23].
Клинические симптомы аденомиоза включают прогресси- рующую дисменорею, хроническую тазовую боль, диспареу- нию, аномальные маточные кровотечения (АМК). Заболева- ние значительно снижает качество жизни. Тяжесть и частота симптомов коррелируют с протяженностью и глубиной ин- вазии эктопического эндометрия в миометрий [16, 19].
В настоящее время проблема аденомиоза стала еще бо- лее значимой в связи с доказательствами отрицательного воздействия заболевания на фертильность и исходы бере- менности. В исследовании «случай–контроль» группы жен- щин, подвергнутых процедуре экстракорпорального опло- дотворения (ЭКО), частота имплантации была незначи- тельно ниже у пациенток с диагнозом «аденомиоз» по сравнению с пациентками без аденомиоза [24]. В много- центровом проспективном исследовании D. Mavrelos и со- авт. показали, что вероятность наступления клинической беременности снижается с 42,7% у женщин без аденомиоза, до 22,9%у пациенток с четырьмя ультразвуковыми призна- ками аденомиоза и до 13,0% у пациенток со всеми семью ультразвуковыми признаками [25]. Из этого следует, что тя- жесть состояния, выраженная в количестве морфологиче- ских признаков по ультразвуковому исследованию (УЗИ), ухудшает репродуктивные исходы. Результаты системати- ческого обзора и метаанализа по исходам применения ЭКО при аденомиозе, включая 11 исследований и 519 па- циенток с диагностированным аденомиозом по УЗИ или МРТ, подтвердили негативное влияние аденомиоза на ре- продуктивные исходы. Частота имплантации, клинической беременности на цикл, частота клинической беременно- сти на перенос эмбриона, прогрессирующая беременность и частота живорождения – эти показатели были ниже среди женщин с аденомиозом, тогда как частота выкидыша была значительно выше [26]. В недавнем ретроспективном исследовании женщин, перенесших цикл ЭКО, наличие аденомиоза влияло на частоту клинической беременности, частоту живорождения и частоту выкидышей. При сравне- нии женщин с диагностированным эндометриозом паци- ентки с аденомиозом имели значительно более низкую ча- стоту клинической беременности (26,4% против 12,5%) и частоту живорождения (26,4% против 12,5%) [27]. Относи- тельно связи между эндометриозом, аденомиозом и фер- тильностью результаты систематического обзора и мета- анализа 2014 г. сообщили о снижении вероятности наступ- ления беременности на 68% у пациенток после оператив- ного вмешательства по поводу ректоцервикального и коло- ректального эндометриоза [28].
Предложено несколько теорий для объяснения механиз- мов, лежащих в основе бесплодия. Одним из факторов раз- вития бесплодия считается аномальный маточно-трубный транспорт за счет анатомической деформации полости матки, нарушения ее перистальтики и, соответственно, транспорта сперматозоидов. Повреждение внутреннего слоя миометрия приводит к дисфункциональной гиперпе- ристальтике и повышенному внутриматочному давлению, нарушается сократительная деятельность матки. При бес- плодии, связанном с аденомиозом, в эутопическом эндо- метрии выявлены значительные молекулярные изменения, ведущие к измененной рецептивности. Измененный син- тез половых гормонов, повышенные маркеры воспаления и оксидативного стресса, снижение экспрессии маркеров имплантации и молекул адгезии, измененная функция гена эмбрионального развития (гена HOXA 10) вызывают нару- шение имплантации [29].
Известно, что аденомиоз влияет не только на репродук- тивную функцию, но и на исходы беременности. В опубли- кованном метаанализе Р. Vercellini и соавт. частота выкиды- шей у женщин с аденомиозом составила 31%, у здоровых женщин – 14,1% (относительный риск – ОР 2,12, 95% дове- рительный интервал – ДИ 1,20–3,75) [30]. Недавнее ретро- спективное исследование «случай–контроль» показало, что аденомиоз связан с увеличением риска выкидыша во II три- местре (ОР 11,2, 95% ДИ 2,2–71,2), развитием преэклампсии
(ОР 21,0, 95% ДИ 4,8–124,5) и аномальным расположением плаценты (ОР 4,9, 95% ДИ 1,4–16,3). Доказан повышенный риск развития преждевременных родов (ОР 1,84, 95% ДИ 1,32–4,31) и преждевременного разрыва плодных оболочек (ОР 1,98, 95% ДИ 1,39–3,15) у пациенток с аденомиозом. Эти результаты были получены у небольшой когорты пациенток с диагнозом аденомиоза, подтвержденным до наступления беременности по УЗИ или МРТ. У этой когорты пациенток регистрировался значительно более высокий риск родов пу- тем кесарева сечения (ОР 4,5, 95% ДИ 2,1–9,7), рождения пло- дов, маловесных к сроку гестации (ОР 4,3, 95% ДИ 1,8–10,3), развития послеродовых кровотечений (ОР 6,5, 95% ДИ 2,2–19,0), а также неправильных предлежаний плода (ОР 4,2, 95% ДИ 1,6–10,8). Оказалось, что тип аденомиоза может ока- зывать влияние на исход беременности: более высокие пока- затели гипертензии, индуцированной беременностью, и внутриматочной инфекции были зарегистрированы у паци- енток с диффузным аденомиозом по сравнению с пациент- ками с очаговым аденомиозом. Кроме того, риск развития истмико-цервикальной недостаточности увеличивался в со- ответствии с распространенностью аденомиоза [29].
Относительно патогенетических механизмов, участвую- щих в развитии акушерских осложнений при аденомиозе, воспаление, повышенная продукция простагландинов в миометрии, нарушение  сократительной  способности матки и внутриматочного давления гипотетически объ- ясняют связь с преждевременными родами. При адено- миозе активация местного и системного воспалительного ответа влияют на взаимодействие децидуальной оболочки- трофобласта на ранних сроках беременности, а также на взаимодействие хориона-децидуальной оболочки, что приводит к инициации механизмов преждевременных ро- дов на поздних сроках беременности. Нарушение модели- рования спиральных артерий миометрия и глубокая пла- центация могут быть отнесены к основным причинам аку- шерских осложнений при аденомиозе [29].
«Золотым стандартом» диагностики аденомиоза является гистопатологическое подтверждение наличия эктопиче- ского эндометрия в пределах миометрия. Методы визуали- зации, такие как трансвагинальное УЗИ (ТВУЗИ) и МРТ, произвели прорыв в диагностике аденомиоза у женщин с сохраненной маткой. ТВУЗИ (предпочтительно 2D- и 3D-ТВУЗИ в комбинации) считается первой линией диаг- ностики аденомиоза благодаря доступности, быстроте вы- полнения, низкой стоимости. При подозрении на адено- миоз УЗИ проводят во II фазу менструального цикла за не- сколько дней до менструации [31].
Наличие одного или более следующих признаков на 2D-
ТВУЗИ (двумерном ТВУЗИ) позволяет поставить диагноз:
1) шаровидная конфигурация матки;
2) переднезадняя асимметрия стенок матки, не связанная с лейомиомой;
 
3) гетерогенная эхоструктура миометрия;
4) нечетко определяемая граница эндо- и миометрия;
5) эхогенная линейная исчерченность миометрия (аку- стические тени,исходящие не из лейомиомы или другого эхогенного очага);
6) кисты миометрия;
7) диффузное распространение мелких сосудов в мио- метрии [32].
УЗИ в диагностике аденомиоза имеет чувствительность 72% (95% ДИ 65–79%), специфичность 81% (95% ДИ 77–85%). Вместе с тем точность диагностики зависит от опыта врача, проводящего исследование [1].
Еще один ультразвуковой признак был недавно добавлен итальянской исследовательской группой: «тело матки с из- гибом кзади, дно матки обращено к заднему отделу, а шейка матки – направлена фронтально по направлению к моче- вому пузырю». Признак, названный «вопросительный знак матки», показал высокую чувствительность и специфич- ность (92 и 75% соответственно) [33].
3D-ТВУЗИ (трехмерное ТВУЗИ) позволяет непосред- ственно визуализировать инвазию эндометрия в миометрий. Кроме того, использование 3D-ТВУЗИ с цветной допплеро- графией помогает в дифференциальной диагностике адено- миоза и лейомиомы, а также других распространенных гине- кологических заболеваний со сходными клиническими симптомами [34]. В недавнем исследовании оценили индекс резистентности вокруг и внутри патологических изменений. Наличие «центральной васкуляризации» и «нечетко опреде- ляющейся переходной зоны» на 3D-УЗИ показало высокую чувствительность и специфичность (95,6 и 93,4% соответ- ственно) в диагностике очагов аденомиоза [35].
МРТ традиционно считается более точным методом диаг- ностики аденомиоза, чем TВУЗИ (чувствительность 77%, 95% ДИ 67–85%; специфичность 89%). Однако в более позднем метаанализе статистически значимой разницы между каче- ством диагностики МРТ и ТВУЗИ выявлено не было. Преиму- ществом МРТ является то, что результат меньше зависит от опыта исследующего. Учитывая высокую стоимость метода, он часто выполняется в отдельных случаях (например, со- путствующие миома, полипы, эндометриоз). МРТ позволяет идентифицировать переходную зону как полосу низкой ин- тенсивности сигнала в Т2-взвешенных изображениях по сравнению с миометрием или эндометрием[35]. В 2001 г. M. Bazot и соавт. предложили несколько диагностических кри- териев, которые до сих пор учитываются:
1) очаги высокой интенсивности сигнала в миометрии;
2) толщина переходной зоны >12 мм (диффузная или очаговая) и/или слабо определяющиеся поражения с низ- кой интенсивностью сигнала;
3) толщина переходной зоны/толщина миометрия
>40% [36].
Место гистероскопии в диагностике аденомиоза в на- стоящее время не определено. Косвенные признаки адено- миоза: эндометриоидные ходы (точечные темно-красные отверстия, из которых может выделяться кровь), затруд- ненное расширение полости матки, деформация одной из стенок матки. При гистероскопии возможно взятие био- псии эндомиометрия для гистологической верификации диагноза [2]. Однако после выскабливания полости матки происходит повреждение сосудов базального слоя, кото- рые могут давать сходную картину.
Лечение аденомиоза требует разработки стратегии по- жизненного ведения, так как заболевание оказывает нега- тивное влияние на качество жизни. Выбор лечения зависит от возраста женщины, репродуктивных планов и клиниче- ских симптомов [3]. Основным показанием для лечения аденомиоза является наличие симптомов, которые оказы- вают негативное влияние на повседневную жизнь женщин. Нестероидные противовоспалительные препараты, гормо- нальное лечение, включающее пероральные прогестины, левоноргестрелсодержащую внутриматочную систему, комбинированные оральные контрацептивы (КОК), ана- логи гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [37], приме- няются в настоящее время для купирования болевого син-дрома и лечения аномального маточного кровотечения при аденомиозе [38].
При неэффективности или наличии противопоказаний к медикаментозой терапии проводится хирургическое лече- ние, которое можно разделить на консервативное (органо- сохраняющее) и радикальное. К консервативным хирурги- ческим операциям относятся абляция/резекция эндомет- рия, электрокоагуляция миометрия, перевязка маточной артерии. Однако эти методы не относятся к высокоэффек- тивным. Операции по удалению/уменьшению миометрия, в том числе по методике Осада, в настоящее время не яв- ляются распространенными, показания к ним не стандар- тизированы. Гистерэктомия  – последняя линия лечения при аденомиозе [3].
В настоящее время нет данных о рандомизированных контролируемых исследованиях по эффективности лече- ния аденомиоза нестероидными противовоспалитель- ными препаратами и КОК [18]. КОК не входят в рекоменда- ции по лечению эндометриоза в Российской Федерации.
Аналоги ГнРГ показали значительное сокращение объема матки с облегчением тяжелых симптомов тазовой боли и маточного кровотечения [39]. Однако использование ана- логов ГнРГ сопряжено с гипоэстрогенными эффектами,
в том числе с развитием вазомоторных симптомов, сниже- нием минеральной плотности костей, генитальной атро- фией и нестабильностью настроения, что ограничивает длительность их применения. Поэтому лечение аналогами ГнРГ обычно ограничено женщинами, рефрактерными к другим видам медикаментозной терапии, или рассматрива- ется как альтернатива гистерэктомии [40].
Диеногест – производное 19-нортестостерона, является прогестином с высокой селективностью к рецепторам про- гестерона (PR)  [41]. Диеногест вызывает угнетение функ- ции яичников с небольшим гипоэстрогенным эффектом, что оказывает антипролиферативное действие на эндомет- рий. Клеточная пролиферация ингибируется также путем индукции апоптоза [40]. В тканях матки, полученных после гистерэктомии у женщин,получавших диеногест,от- мечены значительные гистологические изменения в виде уменьшения пролиферации клеток, экспрессии фактора роста нервов и плотности нервных волокон [42]. Эти дан- ные объясняют клинический эффект, достигаемый при лечении боли, связанной с аденомиозом.
Результаты исследования S. Prathoomthong и соавт. [16] показали,что пероральное использование диеногеста при- водило к увеличению инфильтрации NK-клеток в желези- стой структуре эутопического эндометрия. Это подтвер- ждает, что диеногест оказывает прямое влияние на эндомет- рий в дополнение к его системному эффекту, что способ- ствует улучшению локального иммунитета в эндометрии.
Не выявлено влияния диеногеста на инфильтрацию мак- рофагов в эутопическом и эктопическом эндометрии или в миометрии у пациенток с аденомиозом. Эффект диеноге- ста на инфильтрацию макрофагов отличался от эффекта ГнРГ, показанного K. Khan и соавт. [43]. Агонисты ГнРГ (аГнРГ) уменьшали инфильтрацию CD68-экспрессирую- щих клеток в эндометрии женщин с эндометриозом и аде- номиозом. Возможно, что локальное воздействие на эндо- метрий диеногеста и аГнРГ при эндометриозе и адено- миозе различается.
M. Mehasseb и соавт. [44] исследовали паттерн экспрессии PR-A и PR-B методом иммуногистохимии у женщин при очаговом аденомиозе и в контрольной группе. Экспрессия PR при аденомиозе была ниже в строме эндометрия, а также во внутреннем и наружном миометрии в сопоставлении с уровнем экспрессии рецепторов в железах. Следовательно, диеногест оказывает дифференцированное воздействие на различные ткани матки, уменьшая кровотечение и боль [18].
Первое пилотное исследование по диеногесту включало 17 женщин в пременопаузе с симптомным аденомиозом. Препарат эффективно уменьшал проявления боли, хотя у части женщин отмечалась меноррагия [45]. Многоцентро- вое рандомизированное двойное слепое плацебо-контро- лируемое исследование показало, что ежедневный прием диеногеста женщинами при аденомиозе в течение 16 нед приводит к значительному снижению боли по визуальной
аналоговой шкале [46]. Препарат продемонстрировал хо- рошую переносимость, хотя и сообщалось о нерегулярных маточных кровотечениях во время лечения. В другом не- давнем исследовании проведена оценка безопасности и эффективности длительного применения диеногеста (52нед) [47]. Диеногест был эффективен в уменьшении дисменореи и тазовой боли, снижалась потребность в анальгетиках. Снижение параметров боли через 24 и 52 нед лечения способствовало улучшению качества жизни паци- енток, причем эффект обезболивания длился до 104 мес после отмены при длительности применения в течение 24нед. 67% пациенток, получавших диеногест до мено- паузы, избежали гистерэктомии [48].
Диеногест и аналоги ГнРГ в равной степени показали вы- сокую эффективность в борьбе с болью при аденомиозе.
Вместе с тем лечение аналогами ГнРГ способствовало бо- лее быстрому купированию АМК и уменьшению объема матки по данным УЗИ [49]. В то же время уровень эстра- диола при использовании диеногеста, в отличие от агони- стов ГнРГ, поддерживался на нижней границе физиологи- ческого диапозона, не вызывая гипоэстрогенных эффек- тов. Терапия аденомиоза требует пожизненного примене- ния, поскольку отмена лечения приводит к возобновлению симптомов. Поэтому диеногест является препаратом вы- бора при необходимости длительной терапии[50].
Для женщин, страдающих бесплодием, органосохраняю- щая терапия имеет ключевое значение. В настоящее время имеется небольшое количество публикаций по лечению аденомиоза при бесплодии. Достижение беременности у этой когорты женщин еще раз косвенно подтверждает влияние аденомиоза на фертильность. Вместе с тем реко- мендации по лечению бесплодия при аденомиозе отсут- ствуют [40, 51].
Хирургические методы лечения заключаются в иссече- нии аденомиомы и гистеропластики лапароскопическим или лапаротомным доступом. При оценке наступления спонтанной беременности общий уровень был очень низ- ким (18,2%). Однако при использовании аналогов ГнРГ в течение 24 нед после операции суммарная частота бере- менности была выше (40,7% против 15,0%; p=0,002) [52]. Живорождения зарегистрированы у 36,2% женщин,пере- несших операцию [53].
Ряд исследований показал, что применение аналогов ГнРГ может способствовать улучшению репродуктивной функции за счет повышения восприимчивости матки и эн- дометрия в период имплантации при использовании вспо- могательных репродуктивных технологий [26, 54]. Прото- кол длительной стимуляции у женщин с аденомиозом ока- зался более эффективным в сопоставлении с коротким протоколом по частоте наступления беременности (43,3% против 31,8%; p=0,0001), живорождению (43,0% против 23,1%; p=0,005) и снижению частоты выкидышей (18,5% против 31,1%; p<0,0001) [52].
ЭКО позволяет преодолеть многие факторы бесплодия, связанные с генитальным эндометриозом, однако нару- шенная рецептивность эндометрия в случае аденомиоза становится непреодолимым фактором бесплодия при ис- пользовании этой процедуры. Известно, что при адено- миозе в эндометрии определяются патологические изме- нения на микроскопическом уровне – снижение развития пиноподий. Также отмечаются молекулярные патологиче- ские изменения в эндометрии, а именно снижение экс- прессии гена НОХА-10, интегрина v 3, L-cелектина, муцина MUC-1, фактора, ингибирующего лейкемию, нарушение экспрессии ароматазы цитохрома Р450 и изменения соот- ношения изоформ прогестероновых и эстрогеновых ре- цепторов [55]. Также наблюдается повышенная экспрессия окситоциновых рецепторов в небеременной матке. Все это приводит к нарушению нидации бластоцисты, неполно- ценной инвазии трофобласта, а в конечном итоге – бес- плодию и выкидышам на ранних сроках гестации.
A. Hayashi и соавт. [56] показали, что диеногест снижает резистентность к прогестерону в ткани эндометрия за счет увеличения относительной экспрессии соотношения
 
PR-B/PR-A и снижения соотношения изоформ ERb/ERa и, следовательно, может оказывать положительное влияние на наступление и исход беременности.
В недавнем исследовании S. Prathoomthong и соавт. [16] вы- явлено, что введение диеногеста вызывает увеличение зре- лых NK-клеток в железистой структуре эутопического эндо- метрия у пациенток с аденомиозом. Авторы предположили, что иммуномодулирующее действие прогестина при адено- миозе может быть полезным для имплантации и защиты плода при беременности, возникающей после лечения.
Предполагается, что мягкий режим угнетения функции яичников при лечении диеногестом по сравнению с аГнРГ может создать адекватные условия кровоснабжения матки перед планированием беременности [55]. Э.В. Вартанян и соавт. [57] показали, что терапия диеногестом повышает эффективность циклов ЭКО при аденомиозе разной сте- пени тяжести (при сочетании с наружными формами эндо- метриоза), в том числе у пациенток с длительным беспло- дием и неудачами ЭКО в анамнезе. Эффективность ЭКО у пациенток, применявших диеногест, повысилась в 2 раза и составила 48,6%. Характер менструаций после терапии дие- ногестом нормализовался у более чем 1/2 пациенток, сни- жение болевого синдрома отметили 74,3%. Авторы предло- жили проводить консервативную терапию аденомиоза диеногестом в течение 4–6 мес на этапе подготовки к ЭКО: при аденомиозе 1–2-й степени тяжести в течение 4 мес,
а при аденомиозе 3-й степени – 6 мес.
Для длительной консервативной терапии аденомиоза же- лательно, чтобы лекарственные средства были недорогими и доступными, вместе с тем обязательно качественными.
В 2019 г. на российском фармацевтическом рынке по- явился  генерический  препарат  Алвовизан,  содержащий 2мг диеногеста. Исследование биоэквивалентности пока- зало, что и воспроизведенный лекарственный препарат, и оригинальное средство имеют высокую степень сходства показателей фармакокинетики, профили фармакокинети- ческих кривых совпадающей формы. Для сравниваемых препаратов характерны близкие значения относительной биодоступности, максимальной концентрации и относи- тельной скорости всасывания. ДИ для AUC (area under curve, площадь под графиком изменения концентрации во вре- мени), Cmax (максимальная концентрация препарата в крови) и Cmax/AUC соответствуют допустимым пределам 80–125% [58].
Таким образом, проблему аденомиоза в настоящее время нельзя отнести к решенным. Аденомиоз оказывает негатив- ное влияние на фертильность, исходы беременности и сни- жает качество жизни женщин. Важно начинать лечение с первых клинических проявлений заболевания, и это лече- ние должно быть длительным, эффективным и безопасным.


Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.


Литература/References
1. Tan J, Yong P, Bedaiwy MA. A critical review of recent advances in the diagnosis, classification, and management of uterine adenomyosis. Curr     Opin     Obstet     Gynecol     2019;     31     (4):     212–21. DOI: 10.1097/GCO.0000000000000555
2. Gordts S, Grimbizis G, Campo R. Symptoms and classification of ute- rine adenomyosis, including the place of hysteroscopy in diagnosis. Fertil Steril 2018; 109 (3): 380–8.e1. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.006
3. Aleksandrovych V, Basta P, Gil K. Current facts constituting an under- standing of the nature of adenomyosis. Adv Clin Exp Med 2019; 28 (6): 839–46. DOI: 10.17219/acem/79176
4. Donnez J, Donnez O, Dolmans MM. Introduction: Uterine adenomyo- sis, another enigmatic disease of our time. Fertil Steril 2018; 109 (3): 369–70. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.035
5. Templeman C, Marshall SF, Ursin G et al. Adenomyosis and endomet- riosis in the California Teachers Study. Fertil Steril 2008; 90: 415–24. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2007.06.027
6. Riggs JC, Lim EK, Liang D, Bullwinkel R. Cesarean section as a risk factor for the development of adenomyosis uteri. J Reprod Med 2014; 59: 20–4.
7. García-Solares J, Donnez J, Donnez O, Dolmans MM. Pathogenesis of uterine adenomyosis: invagination or metaplasia? Fertil Steril 2018; 109 (3): 371–9. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.12.030
8. Varras M, Polyzos D, Akrivis C. Effects of tamoxifen on the human fe- male genital tract: review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol 2003; 24: 258–68.
9. Parazzini F, Mais V, Cipriani S et al. Determinants of adenomyosis in women who underwent hysterectomy for benign gynecological condi- tions: results from a prospective multicentric study in Italy. Eur J Obstet Gynecol       Reprod       Biol       2009;       143       (2):        103–6. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2008.12.010
10. Graziano A, Lo Monte G, Piva I. Diagnostic findings in adenomyosis: A pictorial review on the major concerns. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015; 19 (7): 1146–54.
11. Horton J, Sterrenburg M, Lane S et al. Reproductive, obstetric, and pe- rinatal outcomes of women with adenomyosis and endometriosis: a sy- stematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2019; 25 (5): 592–632. DOI: 10.1093/humupd/dmz012
12. Puente JM, Fabris A, Patel J et al. Adenomyosis in infertile women: prevalence and the role of 3D ultrasound as a marker of severity of the disease.    Reprod    Biol     Endocrinol     2016;     14     (1):     60. DOI: 10.1186/s12958-016-0185-6
13. Aleksandrovych V, Bereza T, Sajewicz M et al. Uterine fibroid: Common features of widespread tumor (Review article). Folia Med Cracov 2015; 55 (1): 61–75.
14. Kitawaki J. Adenomyosis: The pathophysiology of an oestrogen-depen- dent disease. Best Pract Rec Clin Obstet Gynaecol 2006; 20 (4): 493–502. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2006.01.010
15. Verit FF, Yucel O. Endometriosis, leiomyoma and adenomyosis: The risk of gynecologic malignancy. Asian Pac J Cancer Prev 2013; 14 (10): 5589–97. DOI: 10.7314/apjcp.2013.14.10.5589
16. Prathoomthong S, Tingthanatikul Y, Lertvikool S et al. The Effects of Dienogest on Macrophage and Natural Killer Cells in Adenomyosis: A Randomized Controlled Study. Int J Fertil Steril 2018; 11 (4): 279–86. DOI: 10.22074/ijfs.2018.5137
17. Hricak H, Alpers C, Crooks LE et al. Magnetic resonance imaging of the female pelvis: initial experience. Am J Roentgenol 1983; 141: 1119–28. DOI: 10.2214/ajr.141.6.1119
18. Vannuccini S, Tosti C, Carmona F et al. Pathogenesis of adenomyosis: an update on molecular mechanisms. Reprod Biomed Online 2017; 35: 592–601. DOI: 10.1016/j.rbmo.2017.06.016
19. Vercellini P, Bonfanti I, Berlanda N. Adenomyosis and infertility: is there a causal link? Expert Rev Endocrinol Metab 2019; 14 (6): 365–7. DOI: 10.1080/17446651.2019.1697675
20. Kang S, Zhao X, Xing H et al. Polymorphisms in the matrix metallopro- teinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 and the risk of hu- man adenomyosis. Environ Mol Mutagen   2008;   49:   226–31. DOI: 10.1002/em.20375
21. Ye H, He Y, Wang J et al. Effect of matrix metalloproteinase promoter polymorphisms on endometriosis and adenomyosis risk: evidence from a meta-analysis. J Genet 2016; 95: 611–9. DOI: 10.1007/s12041-016- 0675-5/
22. Bazot M, Darai E. Role of transvaginal sonography and magnetic reso- nance imaging in the diagnosis of uterine adenomyosis. Fertil Steril 2018; 109: 389–97. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.024
23. Khan KN, Fujishita A, Koshiba A et al. Biological differences between intrinsic and extrinsic adenomyosis with coexisting deep infiltrating en- dometriosis. Reprod Biomed Online 2019; 39 (2): 343–53.
24. Benaglia L, Cardellicchio L, Leonardi M et al. Asymptomatic adeno- myosis and embryo implantation in IVF cycles. Reprod Biomed Online 2014; 29 (5): 606–11. DOI: 10.1016/j.rbmo.2014.07.021
25. Mavrelos D, Holland TK, O'Donovan O et al.: The impact of adeno- myosis on the outcome of IVF-embryo transfer. Reprod Biomed Online 2017; 35 (5): 549–54. DOI: 10.1016/j.rbmo.2017.06.026
26. Younes G, Tulandi T. Effects of adenomyosis on in vitro fertilization tre- atment outcomes: a meta-analysis. Fertil Steril 2017; 108 (3): 483–90.e3. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.06.025
27. Sharma S, Bathwal S, Agarwal N et al. Does presence of adenomyosis affect reproductive outcome in IVF cycles? A retrospective analysis of 973 patients. Reprod   Biomed   Online   2019;   38   (1):   13–21. DOI: 10.1016/j.rbmo.2018.09.014
 
28. Vercellini P, Consonni D, Barbara G et al. Adenomyosis and reproduc- tive performance after surgery for rectovaginal and colorectal endomet- riosis: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online 2014; 28 (6): 704–13. DOI: 10.1016/j.rbmo.2012.01.003/
29. Vannuccini S, Petraglia F. Recent advances in understanding and mana- ging adenomyosis [version 1; referees: 2 approved] F1000Research 2019; 8: F1000 Faculty Rev–283. DOI: 10.12688/f1000research.17242.1
30. Vercellini P, Consonni D, Dridi D et al. Uterine adenomyosis and in vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2014; 29 (5): 964–77. doi.org/10.1093/humrep/deu041
31. Савельева Г.М. Гинекология. Под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017.
[Savelyeva G.M. Gynecology. Ed. G.M. Savelyeva, G.T. Sukhikh, V.N. Serov et al. Moscow: GEOTAR-Media, 2017 (in Russian).]
32. Exacoustos C, Morosetti G, Conway F et al. New Sonographic Classifi- cation of Adenomyosis: Do Type and Degree of Adenomyosis Correlate to Severity of   Symptoms?   J   Minim   Invasive   Gynecol   2019. DOI: 10.1016/j.jmig.2019.09.788
33. Di Donato N, Bertoldo V, Montanari G et al. Question mark form of ute- rus: a simple sonographic sign associated to the presence of adenomyosis. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46: 126–7. DOI: 10.1002/uog.14750
34. Andres MP, Borrelli GM, Ribeiro J et al. Transvaginal Ultrasound for the Diagnosis of Adenomyosis: Systematic Review and Meta-Analysis. J     Minim     Invasive     Gynecol     2018;     25     (2):      257–64. DOI: 10.1016/j.jmig.2017.08.653
35. Soave I, Wenger J, Pluchino N, Marci R. Treatment options and repro- ductive outcome for adenomyosis-associated infertility. Curr Med Res Opin 2018; 34 (5): 839–49. DOI: 10.1080/03007995.2017.1393404
36. Bazot M, Cortez A, Darai E et al. Ultrasonography compared with mag- netic resonance imaging for the diagnosis of adenomyosis: correlation with    histopathology.    Hum    Reprod    2001;     16:     2427–33. DOI: 10.1093/humrep/16.11.2427
37. Fedele L, Bianchi S, Frontino G. Hormonal treatments for adenomyo- sis. Best Pract Res Clin Obstet   Gynaecol   2008;   22:   333–9. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2007.07.006
38. Pontis A, D'Alterio MN, Pirarba S et al. Adenomyosis: a systematic re- view of medical treatment. Gynecol Endocrinol 2016; 3590: 1–5. DOI: 10.1080/09513590.2016.1197200
39. Grow DR, Filer RB. Treatment of adenomyosis with long-term GnRH analogues: A case report. Obstet Gynecol 1991; 78: 538–9.
40. Vannuccini S, Luisi S, Tosti C et al. Role of medical therapy in the ma- nagement of uterine adenomyosis. Fertil Steril 2018; 109 (3): 398–405. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.013
41. Sasagawa S, Shimizu Y, Kami H et al. Dienogest is a selective progeste- rone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endo- metrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile. Steroids 2008; 73: 222–31. DOI: 10.1016/j.steroids.2007.10.003
42. Takeuchi A, Koga K, Miyashita M et al. Dienogest reduces prolifera- tion, NGF expression and nerve fiber density in human adenomyosis. Eur   J   Obstet   Gynecol   Reprod   Biol    2016;    207:    157–61. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.10.053
43. Khan KN, Kitajima M, Hiraki K et al. Changes in tissue inflammation, angiogenesis and apoptosis in endometriosis, adenomyosis and uterine myoma after GnRH agonist therapy. Hum Reprod 2010; 25 (3): 642–53. DOI: 10.1093/humrep/dep437
44. Mehasseb MK, Panchal R, Taylor AH et al. Estrogen and progesterone receptor isoform distribution through the menstrual cycle in uteri with and without adenomyosis. Fertil Steril 2011; 95 (7): 2228–35. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.02.051
45. Hirata T, Izumi G, Takamura M et al. Efficacy of dienogest in the trea- tment of symptomatic adenomyosis: a pilot study. Gynecol Endocrinol 2014; 30: 726–9. http://dx.doi.org/10.3109/09513590.2014.926882
46. Osuga Y, Fujimoto-Okabe H, Hagino A. Evaluation of the efficacy and safety of dienogest in the treatment of painful symptoms in patients with adenomyosis: a randomized, double-blind, multicenter, placebocontrol- led study. Fertil Steril 2017; 108: 673–8. http://dx.doi.org/10.1016/j.fert- nstert.2017.07.021
47. Osuga Y, Watanabe M, Hagino A. Long-term use of dienogest in the tre- atment of painful symptoms in adenomyosis. J Obstet Gynaecol Res 2017; 43: 1441–8. DOI: 10.1111/jog.13406
48. Nagata C, Yanagida S, Okamoto A et al. Risk factors of treatment dis- continuation due to uterine bleeding in adenomyosis patients treated with dienogest. J Obstet Gynaecol Res 2012; 38: 639–44. http://dx.doi.org/10.1111/j.1447-0756.2011.01778.x
49. Fawzy M, Mesbah Y. Comparison of dienogest versus triptorelin acetate in premenopausal women with adenomyosis: a prospective clinical trial. Arch Gynecol Obstet 2015; 292: 1267–71. http://dx.doi.org/10.1007/s00404-015-3755-5
50. Neriishi K, Hirata T, Fukuda S et al. Long-term dienogest administra- tion in patients with symptomatic adenomyosis. J Obstet Gynaecol Res 2018; 44 (8): 1439–4. DOI: 10.1111/jog.13674
51. Harada T, Khine YM, Kaponis A et al. The Impact of Adenomyosis on Women's Fertility. Obstet Gynecol Surv 2016; 71 (9): 557–68. DOI: 10.1097/OGX.0000000000000346
52. Rocha TP, Andres MP, Borrelli GM, Abrão MS. Fertility-Sparing Trea- tment of Adenomyosis in Patients With Infertility: A Systematic Review of   Current   Options.    Reprod    Sci    2018;    25    (4):    480–6. DOI: 10.1177/1933719118756754
53. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Миометриэктомия – метод вы- бора терапии больных аденомиозом в репродуктивном периоде. Акушерство и гинекология. 1995; 5: 31.
[Strizhakov A.N., Davydov A.I. Miometriektomiia – metod vybora tera- pii bol'nykh adenomiozom v reproduktivnom periode. Akusherstvo i gi- nekologiia. 1995; 5: 31 (in Russian).]
54. Wang PH, Yang TS, LeeWL et al. Treatment of infertile womenwith ade- nomyosis with a conservative microsurgical technique and a gonadotro- pin-releasing hormone agonist. Fertil Steril 2000; 73: 1061–2.
 
55. Коган И.Ю., Геркулов Д.А., Джемлиханова Л.Х. и др. Эффектив- ность протоколов эко у больных с тяжелой степенью эндомет- риоза после адъювантной терапии диеногестом. Проблемы ре- продукции. 2015; 21 (2): 39–44.
[Kogan I.Iu., Gerkulov D.A., Dzhemlikhanova L.Kh. i dr. Effektivnost' protokolov eko u bol'nykh s tiazheloi stepen'iu endometrioza posle ad"iuvantnoi terapii dienogestom. Problemy reproduktsii. 2015; 21 (2):
39–44 (in Russian).]
56. Hayashi A, Tanabe A, Kawabe S et al. Dienogest increases the progeste- rone receptor isoform B/A ratio in patients with ovarian endometriosis. J Ovarian Res 2012; 5: 31. DOI: 10.1186/1757-2215-5-31
57. Вартанян Э.В., Цатурова К.А., Петухова Н.Л. и др. Консервативная терапия эндометриоза при подготовке к лечению бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения. Доктор.Ру. 2015; 1 (102): 21–5. [Vartanian E.V., Tsaturova K.A., Petukhova N.L. i dr. Konservativnaia terapiia endometrioza pri podgotovke k lecheniiu besplodiia metodom ekstrakorporal'nogo oplodotvoreniia. Doktor.Ru. 2015; 1 (102): 21–5 (in Russian).]
58. Бесплодие и эндометриоз. Версии и контраверсии. Под ред. В.Е. Радзинского, М.Р. Оразова. М.: Медиабюро Статус Презенс, 2019. [Infertility   and   endometriosis.   Versions   and    contraversions. Ed. V.E. Radzinsky, M.R. Orazov. Moscow: Media Bureau Status Pre- sent, 2019 (in Russian).]
 
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS

Габидуллина Рушанья Исмагиловна – д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии им. проф. В.С. Груздева ФГБОУ ВО КГМУ.
E-mail: ru.gabidullina@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-7567-6043
Купцова Ангелина Игоревна– ординатор каф. акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: venerakuptsova@yandex.ru;
ORCID: 0000-0002-4914-5206
Кошельникова Екатерина Артуровна – врач акушер-гинеколог ГАУЗ ГКБ №7. E-mail: kiryakovatelemed@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-3635-8963
Нухбала Фикрет Рагим оглы – очный аспирант каф. акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: nuhbala_fikret@mail.ru;
ORCID: 0000-0002-1244-7577
Багирли Руфат Рагим оглы – очный аспирант каф. акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: dr.bagirli.rufat@mail.ru;
ORCID: 0000-0002-0211-3872
Мингалева Эльмира Радиковна – студентка лечебного фак-та ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: elmira_mutygova@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6711-9079
Халиуллина Эндже Айратовна – студентка педиатрического фак-та ФГБОУ ВО КГМУ. E-mail: khaliullina-endzhe@mail.ru; ORCID: 0000-0002-3675-6841
 
Rushania I. Gabidullina – D. Sci. (Med.), Prof, Kazan State Medical University. E-mail: ru.gabidullina@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-7567-6043


Angelina I. Kuptsova – resident, Kazan State Medical University. E-mail: venerakuptsova@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-4914-5206


Ekaterina A. Koshelnikova – gynecologist, City Clinical Hospital №7. E-mail: kiryakovatelemed@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-3635-8963
Fikret R. Nuhbala – Graduate Student, Kazan State Medical University. E-mail: nuhbala_fikret@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1244-7577


Rufat R. Bagirli – Graduate Student, Kazan State Medical University. E-mail: dr.bagirli.rufat@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0211-3872


Elmira R. Mingaleva – Student, Kazan State Medical University. E-mail: elmira_mutygova@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6711-9079
Endzhe A. Khaliullina – Student, Kazan State Medical University. E-mail: khaliullina-endzhe@mail.ru; ORCID: 0000-0002-3675-6841