22-25
апреля
2021
года
V Международный Конгресс
«Новые технологии в акушерстве, гинекологии,
перинатологии и репродуктивной медицине»
Заполните, пожалуйста, Ваши контактные данные для регистрации участия в V Международном конгрессе

Посмотреть важную информацию для участников

отправить

Эндокринология когнитивных расстройств

Н. И. Тапильская, д.м.н., проф., проф. кафедры онкологии, проф. кафедры акушерства и гинекологии1
Р. И. Глушаков, к.м.н., ст. помощник начальника отдела2
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, г. Санкт-Петербург
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Минобороны России, г. Санкт- Петербург
 
Резюме
В обзоре рассмотрены молекулярные, клеточные, тканевые и системные механизмы нейропротективного действия половых стероидов (эстрогенов, прогестагенов, андрогенов), недостаток которых в период пери- и постменопаузы приводит к дефициту нейропластичности и нейрогенеза. Длительный дефицит поло- вых стероидов приводит к необратимым нейродегенеративным изменениям. Применение эстрогена в качестве средства МГТ сни- жает риски развития болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, сосудистой деменции. Прогестагены и андрогены также обла- дают нейропротективными эффектами и способны усиливать действие эстрогенов. В период перименопаузы, когда вследствие дефицита андрогенов возникают снижение физической актив- ности, астения, сексуальная дисфункция, усиление стрессовой реакции, ухудшение коммуникативности, применение андрогенов или прогестагенов с проандрогенной активностью значительно улучшает качество жизни и усиливает нейропротективные эф- фекты эстрогенов.
Ключевые слова: нейрогенез, стероидогенез, левоноргестрел, климонорм, менопаузальная гормональная терапия.
  
Введение
Осознание того факта, что голов- ной мозг и вся центральная нервная система являются мишенью для по- ловых стероидов, расширяет наши представления о роли половых гор- монов в патогенезе функциональных нарушений центральной нервной си- стемы (ЦНС) и создает предпосыл- ки для формирования эффективных профилактических стратегий.

Нейростероидогенез
Старение ассоциируется со сни- жением уровня гонадных гормо- нов у мужчин и женщин и уровнем стероидогенеза не только в гонадах, но и во всех функционально актив- ных тканях. Период менопаузального
 
перехода характеризиется резким сни- жение интенсивности стероидогенеза в нейральных тканях [2]. Снижение выработки половых стероидов ассо- циировано с снижением когнитивных способностей: нарушением процес- сов формирования долговременной декларативной памяти, ухудшением пространственной рабочей памяти (пространственного обучения) и вы- полнением исполнительных функций. Поэтому относительно непродолжи- тельный дефицит стероидогенеза (3–6 месяцев) приводит к заметному возникновению задержек словес- ной памяти, ухудшению фонемной вербальной речи, задержке неравно- мерности в образце и задержке ви- зуально-пространственной рабочей
 
памяти, что прогрессирует прямо про- порционально длительности дефицита эстрогенов [3].
Дефицит стероидогенеза приво- дит к снижению и последующему полному прекращению нейрогенеза в гиппокампе, последующему ре- моделированию астроглии в СА1- области гиппокампа, зубчатой изви- лине. Степень ремоделирования глии и нейропила, снижение синаптической плотности нейронов и в целом сте- пень завершенности и обратимости данных процессов являются морфоло- гической основой «терапевтического окна» восполнения дефицита половых стероидов [19, 20].
Адаптационный в период менопау- зального перехода стресс также влияет

Z4.jpg
Рисунок 1. Каскад патогенетических реакций при дефиците стероидогенеза.
 Z41.png
Таблица 1
 
(G protein-coupled estrogen receptor 1, GPER 1) и другие рецепторы стеро- идных гормонов (андрогеновые, про- гестиновые, глюко- и минералокор- тикоидные рецепторы — рецепторы I типа), а также рецепторы витамина D и ретиноевой кислоты (рецепторы II типа) [1]. Негеномные механизмы действия гормонов, в настоящее вре- мя открытые для стероидных гормо- нов и йодотиронинов, обеспечива- ют быстрые эффекты, практически не влияя на профиль экспрессии генов гормон-зависимых генов и эпигенети- ческий статус, и определяют ткане- специфичное многообразие функций каждого гормона. Для эстрогенов не- геномные эффекты характеризуются их способностью к быстрой стимуля- ции сигнального каскада через акти- вацию цAMФ/протеин киназы А/про- теин киназы С, что приводит к отно-
 
Экспрессия эстрогеновых рецепторов в различных структурах центральной нервной системы
относительно стремительному изменению уровня внутриклеточного   кальция и повышению активности эндотели- альной NO-синтазы, что обеспечива- ет перевод L-аргинина в L-цитрулин с высвобождением оксида азота (NO). Способность эстрогенов сти- мулировать синтез NO обеспечивает антигипертензивные, кардио- и ней- ропротективные эффекты. В основе потенциального антидепрессивного и нейропротективного в отношении
 на эпизодическую память, а также на базовые уровни тревожности, стра- ха, депрессии и (или) других нару- шений психоэмоциональной сферы в строгой зависимости от преморбид- ного фона и (или) свойств личности. Гормоны    стресса    (катехоламины и кортикостероиды) дополнительно препятствуют извлечению и усили- вают консолидацию в эпизодической памяти, особенно для эмоционально возбуждающей информации [26, 39]. Нейропротективное действие эстрогенов, прогестерона и, возможно, андрогенов как промежуточных мета- болитов эстрогена как независимо друг от друга, так и кумулятивно в присут- ствии друг друга или последовательно, влияя на метаболизм и выживаемость нейронов и глиальных клеток, тем са- мым положительно влияют на про- цессы обучения, памяти и нейропла- стичности [11, 12]. При этом у женщин андрогены отвечают за эмоциональную
 сферу, и их нормальные уровни также обеспечивают пластичность синапти- ческой передачи [25].

Эффекты эстрогенов в ЦНС
Функциональная роль. Половые гормоны помимо регуляции поведен- ческих реакций и влияния на гипо- физарно-гипоталамическую ось ней- роэндокринных связей, принимают участие в регуляции функционального состояния моторных нейронов, за- хвата и секреции моноаминов, вос- приятии болевых импульсов, а также регуляции настроения, когнитивных функций и нейропротекции. Эффект эстрогенов опосредуется непосред- ственно через цитоплазматический и ядерный пул эстрогеновых рецеп- торов (estrogen receptor, ER), кото- рые принадлежат к суперсемейству нуклеарных рецепторов, включаю- щему, кроме β- и α-изоформы, также ассоциированный с g-белком рецептор
 болезни Паркинсона эффектов эстра- диола лежит его способность через активацию α- и β-изоформы ER инги- бировать обратный захват некоторых моноаминов (серотонина, дофамина соответственно) [3, 33, 37].
Регуляторные эффекты. Эстро- гены крайне необходимы для запуска программы морфогенеза нейральных тканей в критические периоды эмбри- онального развития, а также в ответ на экстремальное воздействие (меха- ническая травма, токсическое воздей- ствие) [1]. Они регулируют экспрессию тканевых факторов роста и их рецеп- торов, активируя соответствующую дифференцировку клонов стволовых тканеспецифичных клеток и обеспечи- вая коммуникации между специализи- рованными клетками, фибробластами и клетками иммунной системы, что необходимо для полноценного органо- и тканегенеза [19, 36, 39].
 
Z42.png
Таблица 2 Протективные эффекты эстрогенов в отношении заболеваний центральной нервной системы
Болезни, в отношении которых эффективна профилактика эстрогенами Механизм протективного действия эстрогенов Источник
Болезнь Паркинсона Снижение обратного захвата дофамина; увеличение секреции дофамина Изменение активности дофаминовых D 2-рецепторов и транспортеров дофамина в коре, стриатуме и гиппокампе
4, 5, 7
Болезнь Альцгеймера Защита нейронов от эйказотоксического воздействия глутамата 15, 24, 31
Сосудистая энцефалопатия Повышение активности NO-синтазы эндотелия церебральных сосудов, что усиливает высвобождение оксида азота (NO) и оксигенацию тканей 33, 37
 
Сосудистые эффекты эстрогенов, воздействуя в основном на клетки эн- дотелия, миоциты сосудистой стенки и клетки иммунной системы, обеспе- чивают возоактивное, антиатероген- ное и иммуномодулирующее дей- ствие, что приводит к NO-зависимой вазодилатации, поддержанию уровня базального ангиогенеза, снижению проницаемости гематоэнцефаличе- ского барьера (ГЭБ), противовоспа- лительному ответу за счет снижения хемотаксиса [7, 37].
Нейропротективные эффекты. Эстрогены опосредуют нейропро- тективные эффекты напрямую, под- держивая синтез эстрогензависимых генов в нейронах и глиальных клетках, и косвенно за счет своих сосудистых и иммуномодулирующих эффектов, при этом вазоактивные эффекты эстрогенов за счет снижения апоп- тоза и некроза нейронов в условиях
 ишемии приводят в итоге к снижению эксайтотоксичности [17, 31]. В усло- виях локальной ишемии происходит высвобождение продуктов клеточ- ной гибели нейронов в межклеточное пространство, что вызывает воспали- тельный ответ в окружающей ткани, высвобождение значительного коли- чества глутамата как основного воз- буждающего нейромедиатора. Однако в результате чрезмерной или продол- жительной активации рецепторов глу- тамата приводят к нейротоксическим процессам, включающим разобще- ние митохондриальной транспортной цепи, активацию повреждающих ней- роны ферментов. Эксайтотоксичность является общим компонентом в меха- низмах ишемии и многих нейродеге- неративных заболеваний [12].
Фетальный метаболит эстроге- нов — эстетрол (E 4) обладает мощ- ным антиоксидантным, нейрогенным
 и проангиогенным действием в нерв- ной системе, что приводит к ослабле- нию гипоксическо-ишемических про- цессов при гипоксии новорожденных, а также обеспечивает уровень необхо- димой миелинизации периферических нервов [36]. Имеются данные, что не- значительное количество эстетрола может синтезироваться в организме взрослых. Дефицит стероидогенеза, приводящий к снижению синтеза всех метаболитов эстрогенов, лишает нейральные ткани базовой протекции и делает клетки более чувствительны- ми к факторам оксидативного стресса и метаболической дисфункции. Часть митохондриальных белков экспресси- руются в эстрогензависимых генах, потому усиление митохондриального дыхания под влияние эстрогенов по- вышает митохондриальную жизне- способность и в целом выживаемость нейронов [20].
 Z43.png
Таблица 3 Данные эпидемиологических исследований по влиянию терапии эстрогенами на риск развития болезни Альцгеймера

Автор (ы), год публикации Дизайн исследования Количество пациенток Выводы исследования ОР (95 % ДИ)
Paganini-Hill A., Henderson V. W., 1994 [28]
«Случай — контроль» из проспективного когортного исследование (Южная Калифорния, США) 2 529 здоровых vs 138 БА, отобранных из когорты в 8 877 женщин Прием эстрогенов снижает риск развития БА и деменции
0,69 (0,46–1,03)
Paganini-Hill A., Henderson V. W., 1996 [29] 3 760 здоровых vs 248 БА, отобранных из когорты в 8 877 женщин Прием эстрогенов снижает риск развития БА и деменции
0,65 (0,49–0,88)
Kawas C. et al., 1997 [21]
Проспективное (лонгитудинальное) наблюдательное (Балтимор, США) 16-летнее наблюдение за 472 пациентками в пери- и постменопаузе в момент включения в исследование,
из которых у 34 диагностирована БА
Прием эстрогенов незначительно снижает риск развития БА
0,46 (0,209–0,997)
Tang M. X. et al., 1996 [34] «Случай — контроль» из когорты женщин, включенных в лонгитудинальное исследование Ageing and Health in a New
York City Community (Манхэттен, Нью-Йорк, США)
1 282 пациентки в постменопаузе, из которых 156 принимали эстрогены
Прием эстрогенов достоверно снижает риск развития БА
0,40 (0,22–0,85)
Zandi P. P., et al., 2002 [40] Проспективное исследование распространенности деменции (Юта, США) 1 889 женщин, из которых у 88 за период наблюдения (медиана
3 года) развилась БА
0,40 (0,22–0,85)
Hodis H. N., et al., 2015 [16]
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 643 пациентки в постменопаузе, получающие эстрогены или плацебо
Результаты не получены
Примечание: БА — болезнь Альцгеймера, ДИ — доверительный интервал, ОР — относительный риск.
 
Дефицит эстрогенов любой этио- логии значимо ассоциирован с повы- шенным риском развития деменции и (или) болезни Альцгеймера, при этом ятрогенная недостаточность яичников является наиболее значи- мым фактором риска в сравнении с возрастным дефицитом [8, 30]. Эстрогены, полученные извне в усло- виях формирующегося эстрогенного дефицита, повышают синтез обла- дающего ноотропными свойствами ацетилхолина [14], а также обладают цитопротективным эффектом в отно- шении холинергических нейронов, которые, в свою очередь, отвечают за память, эмоции и познавательную деятельность [13].
В ряде исследований показано, что дефицит эстрогенов в перименопау- зе приводит к ухудшению когнитив- ных функций ЦНС, которое является преморбидным фоном для формиро- вания тревожно-депрессивных рас- стройств [27]. По данным мета-ана- лиза, терапия эстрогенами в периме- нопаузе обладает дополнительным антидепрессантным эффектом [32]. Минимальная эффективная доза эстрогенного компонента препаратов менопаузальной гормональной тера- пии (МГТ) как при преждевременной недостаточности функции яичников, так и в период менопаузального пере- хода, составляет 2 мг эстрадиола [22].

Эффекты прогестагенов в ЦНС
Недавние работы, выполненные на трансгенных и обычных лабора- торных животных, доказывают, что степень выраженности протектив- ного эффекта эстрогенов может за- висеть от сопутствующей терапии прогестагенами [9, 17], при этом эффективность терапии снижается пропорционально длительности ин- тервала дефицита эстрогенов [39], что укладывается в теорию окна терапев- тических возможностей и соответ- ствует нарастающим при дефиците стероидогенеза нейродегенеративным изменениям ЦНС до определенной
«точки невозврата» — такого уров- ня морфо-функциональных измене- ний, при которых ответ на терапию препаратами стероидных гормонов не имеет клинических проявле- ний [26]. Экспериментальные данные, полученные на самках грызунов, убе-
 дительно демонстрируют, что опти- мальные нейропротективные эффекты достигаются при введении эстрадиола и прогестагенов в различных режимах введения (циклическом, прерывистом, одновременном) [9, 14, 17].
В целом основные нейропротек- тивные эффекты прогестагенов при сочетании с эстрогенами заключаются в их антагонических (восстанавлива- ют ГАМК-эргическую активность, защищают нейроны от NMDA- индуцированной нейротоксичности) и кумулятивных (прямое мембрано- стабилизирующее и антиапоптическое действие) свойствах по отношении к эстрогенам [21, 31]. Также проге- стагены напрямую или через систему промежуточных метаболитов увеличи- вают выживаемость нейронов и вос- станавливают экспрессию сигма-1-ре- цепторов, способствуя нормализации синтеза моноаминов и обеспечивая антидепрессантное действие [26, 39].

Эффекты андрогенов
Основными проявлениями синдро- ма дефицита андрогенов у женщин являются сексуальная дисфункция, снижение физической активности, астения, усиление стрессовой реакции, ухудшение коммуникативности [6]. Характерные жалобы: снижение на- строения, постоянная усталость и вя- лость, подавленность, снижение рабо- тоспособности и когнитивных функ- ций [2]. К тому же особого внимания заслуживают женщины, предъявляю- щие жалобы на нарушение сексуаль- ной функции, пациентки с диагнозами ранней менопаузы и преждевременной недостаточности функции яичников. Безусловно, у таких пациенток сексу- альная дисфункция значимо ухудшает качество жизни [3].
Тревожно-депрессивное расстрой- ство, ассоциированное со снижением либидо, классифицируется как гипо- активное расстройство сексуальной функции / сексуального влечения (hypoactive sexual desire disorder, HSDD). Данное нарушение, как одно из основных проявлений сексуаль- ной дисфункции, становится одним из ведущих симптомов у пациенток с дефицитом половых гормонов в це- лом и андрогенов, в частности, и про- является в период менопаузального перехода [2].
 
Назначение индивидуально подо- бранной МГТ, в том числе содержа- щей препараты андрогенов и (или) прогестагены с проандрогенной активностью, может улучшить как сексуальность, так и общее каче- ство жизни. Несмотря на извест- ную взаимосвязь между дефицитом андрогенов   и   снижением   либидо у женщин, до настоящего времени андрогены не зарегистрированы как лекарственные средства для лечения симптомов менопаузального перехо- да. Например, по данным анкетиро- вания на XVI Ежегодном конгрессе Европейского общества сексуаль- ной медицины (Стамбул, 2014 год), только 43 и 53 % врачей назначают андрогены для повышения либидо женщинам в пери- и постменопау- зе соответственно [23]. Назначение лекарственных средств, содержащих прогестагены с проандрогенной ак- тивностью, позволяет добиться кор- рекции, в том числе и сексуальной дисфункции [2].
Левоноргестрел, обладая оста- точной андрогенной активностью, является прогестагеном выбора при климактерическом синдроме с выра- женной астенодепрессивной симпто- матикой [22].

Заключение
На сегодняшний день менопау- зальная гормональная терапия явля- ется частью общей стратегии сохра- нения здоровья женщины в зрелом возрасте, повышения качества жизни и сохранения полноценных когни- тивных функций [10]. Последнее ак- туально в сфере сложности создания эффективных как нейропротекторов, так и нооотропов, что обусловлено разветвленностью и перекрещиванию влияющих друг на друга патогенети- ческих путей нейродегенеративных процессов.
Среди препаратов МГТ, заре- гистрированных на территории Российской Федерации, левонор- гестрел имеет высокую гестаген- ную активность и 100-процентную биодоступность.      Левоноргестрел в культуре нейронов усиливает экс- прессию эстрогеновых рецепторов и нейротропного фактора, тем самым снижая интенсивность апоптоза и уве- личивая выживаемость нейронов [18].
 
Левоноргестрел демонстрирует положительное влияние на метаболи- ческий профиль [22]. По данным трех рандоминизированных плацебо-кон- тролируемых исследований, добавле- ние левоноргестрела к монотерапии эстрогенами у женщин в постменопау- зе достоверно приводит к улучшению липидного профиля и не оказывает значительного влияния на параметры коагулограммы и активность фибри- нолиза [35]. Немаловажно, что при стратификации рисков осложнений стероидных гормонов левоноргестрел в сравнении с другими прогестаге- нами демонстрирует наименьший риск тромбоэмболических осложне- ний — тромбозов как артериального, так и венозного происхождения [38]. Препарат Климонорм®, содержа- щий левоноргестрел и эстрадиола ва- лерат [15], рекомендуется в период менопаузального перехода, а также
при:
• преждевременной менопаузе;
• состояниях, связанных с искус- ственно вызванной менопаузой;
• синдроме после искусственной ме- нопаузы (N 95.3 по МКБ-10);
• гипогонадизме.

Список литературы
1. Карева Е. Н., Олейникова О. М., Па- нов В. О., Шимановский Н. Л., Скворцо- ва В. И. Эстрогены и головной мозг. Вест- ник Российской академии медицинских наук. 2012; 2: 48–59.
2. Тапильская Н. И., Хамошина М. Б., Шеста- кова И. Г. Персонифицированный подход к гормональной терапии при преждев- ременной   недостаточности   яичников и в период менопаузального перехода. Доктор.Ру. 2016; 8 (125) — 9 (126): 47–51.
3. Alexander A., Irving A. J., Harvey J. Emerging roles for the novel estrogen-sensing receptor GPER 1 in the CNS. Neuropharmacology. 2017; 113: 652–660.
4. Almey A, Milner TA, Brake WG. Estrogen receptors in the central nervous system and their implication for dopamine–dependent cognition in females. Horm. Behav. 2015; 74: 125–138.
5. Alyea R. A., Watson C. S. Nongenomic mechanisms of physiological estrogen– mediated dopamine efflux. BMC Neurosci. 2009; 10: 59.
6. Baber R. J. et al. IMS Recomendations on women`s midlife health and menopause hor- mon therapy. Climacteric. 2016; 19: 109–150.
7. Bourque M, Dluzen DE, Di Paolo T. Signaling pathways mediating the neuroprotective effects of sex steroids and SERMs in Parkin- son’s disease. Front Neuroendocrinol. 2012; 33 (2): 169–178.
 
8. Bove R., Secor E., Chibnik L. B. et al. Age at surgical menopause influences cognitive decline and Alzheimer pathology in older women. Neurology 2014; 82: 222–229.
9. Carroll J. C., Rosario E. R., Villamagna A., Pike C. J. Continuous and cyclic progester- one differentially interact with estradiol in the regulation of Alzheimer-like pathology in female 3x Transgenic-Alzheimer’s disease mice. Endocrinology. 2010; 151: 2713–2722.
10. de Villiers T. J., Pines A., Panay N. et al.; In- ternational Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society rec- ommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric. 2013; 16 (3): 316–37.
11. Duarte–Guterman P., Yagi S., Chow C., Galea L. A. Hippocampal learning, mem- ory, and neurogenesis: effects of sex and estrogens across the lifespan in adults. Horm. Behav. 2015; 74: 37–52.
12. Engler–Chiurazzi E.B., Brown C. M., Pov- roznik J. M., Simpkins J. W. Estrogens as neu- roprotectants: estrogenic actions in the context of cognitive aging and brain injury. Prog Neurobiol. 2016.
13. Engler–Chiurazzia E. B., Singhc M., Simp- kinsa J. W. From the 90׳s to now: A brief historical perspective on more than two de- cades of estrogen neuroprotection // Brain Research. 2016; 1645: 79–82.
14. Gibbs R. B. Effects of gonadal hormone re- placement on measures of basal forebrain cholinergic function. Neuroscience 2000; 101: 931–938.
15. Hara Y., Waters E. M., McEwen B.S., Morri- son J. H. Estrogen Effects on cognitive and synaptic health over the lifecourse. Physiol. Rev. 2015; 95 (3): 785–807.
16. Hodis H. N., Mack W. J., Shoupe D. et al. Meth- ods and baseline cardiovascular data from the Early versus Late Intervention Trial with es- tradiol testing the menopausal hormone tim- ing hypothesis. Menopause. 2015; 22: 391–401.
17. Jayaraman A., Carroll J. C., Morgan T. E. et al. 17b-Estradiol and progesterone regulate expression of b–amyloid clearance factors in primary neuron cultures and female rat brain. Endocrinology. 2012; 153: 5467–5479.
18. Jayaraman A., Pike C. J. Differential effects of synthetic progestagens on neuron survival and estrogen neuroprotection in cultured neurons. Mol. Cell Endocrinol. 2014; 84 (1–2): 52–60.
19. Johnson M. L., Redmer, D.A., Reynolds, L.P., Grazul-Bilska A. T. Gap junctional connexin messenger RNA expression in the ovine uterus and placenta: effects of estradi- ol-17β-treatment, early pregnancy stages, and embryo origin. Domestic Animal Endo- crinology. 2017; 58: 104–112.
20. Irwin R. W., Yao J., Hamilton R. T. et al. Pro- gesterone and Estrogen Regulate Oxidative Metabolism in Brain Mitochondria. Endocri- nology. 2008; 149 (6): 3167–3175.
21. Kawas C., Resnick S., Morrison A. et al. A pro- spective study of estrogen replacement ther- apy and the risk of developing Alzheimer’s disease: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Neurology. 1997; 48: 1517–1521.
22. Lello S., Cavani A. Ethynilestradiol 20 mcg plus Levonorgestrel 100 mcg: Clinical Phar- macology. Int. J. Endocrinol. 2014; 2014: 102184.
 
23. Lowenstein L., Shechter A., Porst H. et al. Physicians’ attitudes towards androgen replacement therapy for male and female sexual dysfunction. Int. J. Impot. Res. 2016; 28 (2): 57–60.
24. McCullough LD, Blizzard K, Simpson ER, Oz OK, Hurn PD. Aromatase cytochrome P450 and extragonadal estrogen play a role in ischemic neuroprotection. J. Neurosci. 2003; 23 (25): 8701–8705.
25. MacLusky N.J., Hajszan T., Prange-Kiel J., Leranth C. Androgen modulation of hippo- campal synaptic plasticity. Neuroscience 2006; 138: 957–965.
26. Marrocco J., McEwen B.S., Sex in the brain: hormones and sex differences. Dialogues Clin. Neurosci. 2016; 18: 373–383.
27. Newhouse P., Albert K. Estrogen, Stress, and Depression: A Neurocognitive Model. JAMA Psychiatry. 2015; 72 (7): 727–9.
28. Paganini–Hill A., Henderson V. W. Estrogen deficiency and risk of Alzheimer’s disease in women. Am. J. Epidemiol. 1994; 140: 256–261.
29. Paganini–Hill A, Henderson VW. Estrogen re- placement therapy and risk of Alzheimer dis- ease. Arch. Intern. Med. 1996; 156: 2213–2217.
30. Phung T. K., Waltoft B. L., Laursen T. M. Hyster- ectomy, oophorectomy, and risk of demen- tia: a nationwide historical cohort study. De- ment. Geriatr. Cogn. Disord. 2010; 30: 43–50.
31. Pike C. J. Sex and the development of Alz- heimer’s disease. Journal of Neuroscience Research. 2017; 95: 671–680.
32. Rubinow D. R., Johnson S. L., Schmidt P. J. et al. Efficacy of estradiol in perinenopausal depression: so much promise and so few an- swers. Depress. Anxiety. 2015; 32 (8): 539–49.
33. Sobrino A., Vallejo S., Novella S. et al. Mas receptor is involved in the estrogen–recep- tor induced nitric oxide-dependent vasore- laxation. Biochemical Pharmacology (2017).
34. Tang M. X., Jacobs D., Stern Y. et al. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer’s disease. Lancet. 1996; 348: 429–432.
35. Terauchi M., Honjo H., Mizunuma H,. Aso
T. Effects of oral estradiol and levonorgestrel on cardiovascular risk markers in postmeno- pausal women // Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 285 (6): 1647–1656.
36. Tskitishvili E., Pequeux C., Munaut C. et al. Estrogen receptors and estetrol–dependent neuroprotective actions: a pilot study. Jour- nal of Endocrinology. 2017; 232 (1): 85–95.
37. Usselman, Charlotte W., Nina S. Stachen- feld, and Jeffrey R. Bender. The molecular actions of oestrogen in the regulation of vascular health. Experimental physiology. 2016; 101 (3): 356–361.
38. Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley–Cox
J. Use of combined oral contraceptives and risk of venous thromboembolism: nested case–control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2015; 350: h2135.
39. Walker D. M., Gore A. C. Epigenetic impacts of endocrine disruptors in the brain. Frontiers in Neuroendocrinology. 2017; 44: 1–26.
40. Zandi P. P., Carlson M. C., Plassman B. L. et al. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County study. JAMA. 2002; 288: 2123–2129.