ЗНАЧЕНИЕ ТРОМБОФИЛИИ В РАЗВИТИИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ОТСЛОЙКИ НОРМАЛЬНО РАСПОЛОЖЕННОЙ ПЛАЦЕНТЫ

О. В. Дмитриева ^1,3, Н. М. Пасман ^1–3

¹ Новосибирский государственный университет
² ООО «Клиника профессора Пасман», Новосибирск
³ Городская клиническая больница № 1, Новосибирск

Аннотация. Оценивали влияние тромбофилии на развитие преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. В исследовании принимали участие женщины из двух групп: основной (n = 38), в которую включались пациентки, беременность или роды которых осложнились отслойкой плаценты; и контрольной (n = 43). Было выявлено статистически значимое повышение концентраций фибриногена и D-димера в основной группе. Также установлено, что аллель А полиморфного локуса G1691A гена V фактора и аллель 4G полиморфного локуса 5G/4G 675 гена PAI-1 являются факторами риска развития отслойки плаценты.

Abstract. Influence of the hereditary and acquired thrombophilia on development of premature detachment of normally located placenta was studied. Women from two groups participated in a research: main (n = 38) which consisted of patients pregnancy or labors of which were complicated by placental detachment; and control group (n = 43). Statistically significant rising of concentration of a fibrinogen and D-dimer in the main group was taped. Also it was established that an allele A of G1691A polymorphic locus of the factor V gene, an allele 4G of a 5G/4G 675 polymorphic locus of PAI-1 gene are risk factors of placental detachment development.

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) представляет собой отделение нормально расположенной плаценты от стенки матки до рождения ребенка (во время беременности или родов в сроке 20 нед. и более) и является важной причиной акушерских кровотечений, занимая значительную долю в структуре причин материнской смертности, несмотря на то что частота ее развития не превышает 1,2 % среди всех беременностей.

ПОНРП является полиэтиологическим осложнением, однако наиболее важным звеном в патогенезе являются нарушения в системе гемостаза, которые связаны с наличием наследственной и приобретенной тромбофилии. На фоне тромбофилии происходит нарушение полноценной инвазии трофобласта в эндометрий. Это влечет за собой нарушение плацентации и отсутствие трансформации мышечного слоя артерий, что в дальнейшем приводит к их спазму и снижению межворсинчатого кровотока. Также развивается повреждение эндотелия с повышением проницаемости сосудов и, в конечном итоге, с нарушением целостности сосудистой стенки. Клиническим проявлением нарушения кровотока в маточно-плацентарных сосудах, происходящего за счет микротромбообразования и развития вазоконстрикции, является развитие ПОНРП.

Диагностика ПОНРП чаще всего основывается на клинической картине и зачастую единственным способом остановки прогрессирования этого осложнения является родоразрешение. В связи с этим представляется важным определение факторов риска ПОНРП, а также ранних изменений в системе гемостаза, предшествующих отслойке. В дальнейшем необходимо выделение таких женщин в группу высокого риска и патогенетическая профилактика этого осложнения.

Цель исследования — определить роль наследственной и приобретенной тромбофилии в развитии преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, а также оценка эффективности применения антитромботической терапии для предотвращения повторной отслойки.

Материалы и методы. Для проведения исследования были выделены следующие группы: основная (n = 38) и контрольная (n = 43). В основную группу включались пациентки, беременность или роды которых осложнились ПОНРП. В контрольную группу вошли женщины с неотягощенным акушерским и тромботическим анамнезом, родившие живого доношенного ребенка с оценкой 8–10 баллов по шкале Апгар.

В этих группах оценивались основные показатели свертывающей и противосвертывающей системы крови, наличие гипергомоцистеинемии, полиморфизмов генов гемостаза и антифосфолипидного синдрома (АФС).

Результаты исследования. Основные показатели коагулограммы представлены в таблице. Все показатели оценивались у пациенток в III триместре беременности.

Показатели гемостаза в III триместре у женщин в исследуемых группах

Примечание: н/д — отличия недостоверны.

Достоверно значимые отличия между исследуемыми группами наблюдаются для концентраций фибриногена (р = 0,038) и D-димера (р = 0,009), повышение которых приводит к ПОНРП. D-димер представляет собой фрагмент, образованный в результате распада фибрина, и является маркером тромбообразования. Повышение концентрации этих показателей свидетельствует о финальных изменениях в системе свертывания крови, которые предшествуют реализации этих изменений в виде тромботических осложнений.

Достоверных различий в концентрации гомоцистеина между группами не выявлено, однако гипергомоцистеинемия наблюдалась у 36,8 % пациенток с ПОНРП в анамнезе. У женщин с полиморфизмами генов ферментов фолатного цикла частота гипергомоцистеинемии значительно выше и составляет 66,7 %.

Далее исследовано наличие полиморфизмов генов системы гемостаза. Для гена V фактора обнаружены статистически значимые различия между основной и контрольной группами в частотах встречаемости аллелей (χ² = = 5,84; p = 0,03). Мутация этого гена (мутация Лейдена) заключается в точечной замене гуанина на аденин в позиции 1691, что приводит к резистентности V фактора к расщепляющему действию протеина С, в результате чего уменьшается скорость инактивации протромбиназного комплекса и возрастает количество тромбина. Мутация Лейдена является важнейшей генетической тромбофилией. Гетерозиготное носительство этой мутации ассоциируется с 5–10-кратным риском возникновения тромботических осложнений при отсутствии других факторов риска, а гомозиготное — с 50–80-кратным риском.

Для гена PAI-1 статистически значимые различия между группами наблюдались в распределении аллелей (χ² = 4,81; p = 0,03). Риск развития отслойки плаценты при наличии аллеля 4G увеличивается более чем в 2 раза (OR = 2,1; CI = 1,078–4,142). Наличие аллеля 4G приводит к увеличению концентрации PAI-1 в крови, что сопровождается снижением активности системы фибринолиза и увеличением содержания фибрина в сосудистом русле, в том числе и в маточно-плацентарных сосудах с развитием гиперкоагуляции.

Ассоциаций между остальными полиморфизмами и развитием ПОНРП не выявлено. Однако следует отметить, что у всех пациенток с ПОНРП имеется комбинация нескольких исследованных полиморфизмов, что подтверждает значение мультигенной формы тромбофилии в развитии осложнений беременности.

Антифосфолипидный синдром диагностирован у 5,3 % пациенток из основной группы и у 2,3 % — из группы контроля. У них наблюдались следующие клинические проявления: тромбоз глубоких вен нижних конечностей, инфаркт миокарда, синдром потери плода. У всех пациенток с подтвержденным АФС также имелась наследственная тромбофилия.

Кроме того, проводилось проспективное наблюдение за 20 пациентками, имеющими ПОНРП в анамнезе, поскольку риск повторной отслойки увеличивается в 20 раз. С прегравидарного этапа наблюдались 6 пациенток, остальные — со срока беременности 6–10 недель. Всем проводилась индивидуально подобранная антитромботическая терапия с учетом нарушений в системе гемостаза. Основой профилактики повторной ПОНРП явились низкомолекулярные гепарины (НМГ). Большинство пациенток получали НМГ курсами в профилактических дозах, некоторые в сочетании с антиагрегантами. Одна пациентка, имеющая мутацию Лейдена и подтвержденный случай тромбоза глубоких вен нижних конечностей на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов, получала НМГ в непрерывном режиме. Все пациентки были родоразрешены в срок, ПОНРП не наблюдалось ни в одном случае.

Заключение. Наследственная и приобретенная тромбофилия имеют важное значение в развитии преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Выявлено статистически значимое повышение концентрации фибриногена и D-димера в основной группе. Также установлено, что аллель А полиморфного локуса G1691A гена V фактора и аллель 4G полиморфного локуса 5G/4G 675 гена PAI-1 являются факторами риска развития отслойки плаценты. Показано, что применение антитромботической терапии с ранних сроков беременности у женщин, имеющих в анамнезе ПОНРП, предотвращает ее повторное развитие.